Arthritis & Rheumatology (Hoboken, N.j.)
鼻内给予氯硝柳胺对ANCA相关性血管炎患者鼻部症状的影响

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该研究为ANCA相关性血管炎的局部治疗提供了新的临床信号，提示靶向IL-6和STAT3通路可能成为改善耳鼻喉症状的潜在策略，启发未来在PR3-ANCA阳性患者中开展更精准的干预性试验。

 

文献概述

本文《The Effect of Intranasal Niclosamide on Nasal Symptoms in Patients with Antineutrophil Cytoplasmic Antibody–Associated Vasculitis》，发表于《Arthritis & Rheumatology (Hoboken, N.j.)》杂志，系统探讨了鼻内给予氯硝柳胺对ANCA相关性血管炎（AAV）患者耳鼻喉（ENT）症状的潜在治疗作用。研究基于一项针对高危人群预防COVID-19感染的随机双盲安慰剂对照平台试验（PROTECT-V）的单中心亚组分析，发现氯硝柳胺可能显著降低AAV患者的鼻部活动性症状，尤其是在PR3-ANCA阳性个体中。该发现为缺乏有效局部治疗手段的ANCA相关性鼻窦炎提供了新的临床信号。

背景知识

ANCA相关性血管炎（AAV）是一种罕见的系统性小血管炎，其中GPA（肉芽肿性多血管炎）和MPA（显微镜下多血管炎）是最常见的亚型。耳鼻喉（ENT）受累在GPA中高达60%-85%，常见表现为鼻塞、鼻出血、鼻中隔穿孔甚至软骨破坏，严重影响生活质量。约30%的GPA患者表现为局限性上呼吸道疾病，即“呼吸道亚型”，这类患者易复发且长期依赖免疫抑制剂，带来显著毒性风险。目前指南推荐的局部治疗（如鼻腔冲洗、抗生素、糖皮质激素）证据等级低，仅能缓解症状，无法改变疾病进程。

研究表明，IL-6在AAV发病机制中起关键作用：其血清水平在活动期升高，且与PR3-ANCA阳性和疾病活动度相关。在体外模型中，PR3可诱导单核/巨噬细胞融合形成多核巨细胞（MNGC）和肉芽肿样结构，该过程依赖于IL-6分泌及下游转录因子STAT3的磷酸化。动物模型显示，氯硝柳胺可通过抑制STAT3磷酸化，阻断PR3驱动的肉芽肿形成。然而，目前缺乏靶向IL-6/STAT3通路的局部治疗策略在AAV中的临床验证，这构成了本研究的切入点。

 

针对ANCA相关性血管炎研究，赛业生物提供HUGO-GT®全基因组人源化小鼠模型，可精准模拟人类基因表达与调控机制，适用于研究PR3-ANCA介导的肉芽肿形成及IL-6/STAT3信号通路的体内验证。该模型支持突变定制，是研究自身免疫性血管炎发病机制和药物筛选的理想平台。

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研究方法与核心实验

研究采用回顾性亚组分析设计，纳入PROTECT-V试验中来自单一中心（剑桥大学医院）的32例AAV患者，其中14例接受鼻内氯硝柳胺（1%乙醇胺溶液，每日两次），18例接受匹配安慰剂，治疗中位时长为200天。所有患者均有ENT受累病史，符合2022年ACR/EULAR分类标准。ENT症状评估覆盖治疗前9个月、治疗期间及治疗后9个月三个阶段，通过电子病历回顾由血管炎专科医生判断是否存在活动性ENT症状，包括鼻痂、鼻出血、鼻窦症状、耳痛或听力下降等。

研究采用双盲设计，数据提取时研究者仍处于盲态，确保评估偏倚最小化。主要终点为治疗期间ENT症状的发生率。亚组分析聚焦于PR3-ANCA阳性患者。统计方法包括卡方检验和Fisher精确检验，连续变量采用Mann-Whitney U检验。研究未进行预先样本量计算，为探索性分析。

关键结论与观点

• 在治疗期间，氯硝柳胺组仅1例（7%）出现ENT症状，显著低于安慰剂组7例（39%）（P = 0.04），表明鼻内氯硝柳胺可能有效控制AAV相关鼻部活动性炎症。该发现支持IL-6和STAT3通路在AAV鼻部肉芽肿形成中的作用，提示STAT3可作为治疗干预靶点。
• 在PR3-ANCA阳性患者中，氯硝柳胺组0/10出现ENT症状，而安慰剂组5/9（56%）出现症状（P = 0.011），提示该效应在PR3亚型中更为显著。这为未来针对PR3-ANCA阳性AAV的精准治疗策略提供了方向，建议在后续研究中优先纳入该人群。
• 治疗前和治疗后9个月内两组ENT症状发生率无显著差异，且症状改善与治疗时间相关，停药后效应消失，提示氯硝柳胺的作用具有时间依赖性，可能为局部调控而非系统性免疫抑制。这对开发长期局部维持治疗方案具有指导意义。
• 尽管鼻内氯硝柳胺整体安全性良好，但局部耐受性差导致高停药率（40%），限制了其临床应用。未来应探索更耐受的制剂，如纳米颗粒或凝胶型鼻喷雾，以提高患者依从性，这对转化研究中优化给药系统至关重要。

研究意义与展望

该研究首次在临床层面提示鼻内氯硝柳胺可能作为AAV相关鼻部症状的疾病修饰治疗，填补了局部靶向治疗的空白。其作用机制涉及抑制STAT3磷酸化，为开发针对IL-6/STAT3通路的新型局部疗法提供了临床依据。未来可在更大样本、多中心试验中验证此效应，并探索其对鼻腔微生物组、局部免疫微环境的影响。

从药物开发角度，该研究支持开发新型STAT3抑制剂鼻用制剂，以降低系统暴露和毒性。同时，可结合PR3-ANCA血清标志物作为患者分层工具，实现精准治疗。此外，该研究提示鼻腔可作为AAV疾病活动的“窗口”，未来可探索鼻腔灌洗液中IL-6、STAT3活性或肉芽肿相关细胞因子作为生物标志物，用于非侵入性疾病监测。

 

为深入解析IL-6/STAT3通路在血管炎中的作用，赛业生物提供多种免疫系统人源化小鼠模型，如huHSC-C-NKG-Pro系列，可重建人类免疫系统，用于研究人类T细胞、巨噬细胞在肉芽肿形成中的功能。结合鼻内给药模型，可评估靶向药物的局部免疫调节效应。

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结语

本研究为ANCA相关性血管炎的局部治疗提供了重要的临床信号。鼻内氯硝柳胺显著降低了PR3-ANCA阳性患者在治疗期间的鼻部症状发生率，提示其可能通过抑制IL-6/STAT3通路发挥局部抗肉芽肿作用。尽管当前制剂耐受性较差，但该发现为开发新型局部靶向疗法奠定了基础。未来研究应聚焦于优化药物递送系统，验证疗效，并探索鼻腔生物标志物用于疾病监测。从实验室到临床，该研究推动了从系统性免疫抑制向精准局部干预的范式转变，有望减少长期免疫毒性，改善患者生活质量。对于以鼻部受累为主的AAV患者，此类局部疾病修饰治疗可能成为未来照护体系的基石，尤其在维持缓解和预防复发方面具有广阔前景。

 

Benjamin Lim, Wendi Qian, Francis Dowling, Alan Salama, and Rona M Smith. The Effect of Intranasal Niclosamide on Nasal Symptoms in Patients with Antineutrophil Cytoplasmic Antibody–Associated Vasculitis. Arthritis & Rheumatology (Hoboken, N.j.).