Journal for Immunotherapy of Cancer
靶向TIGIT^highCD226⁻克隆扩增的肿瘤浸润Treg细胞实现安全有效的TIGIT阻断

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该研究揭示了TIGIT靶向治疗疗效受限的关键机制，发现克隆扩增的TIGIT^highCD226⁻调节性T细胞是主要障碍，并提出通过增强ADCC效应的抗体选择性清除该亚群可显著增强抗肿瘤免疫，同时维持系统免疫耐受。

 

文献概述

本文《Specific depletion of TIGIT^high CD226⁻ clonally expanded intratumoral Tregs defines safe and effective TIGIT targeting》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了TIGIT靶向治疗在多种癌症中疗效不佳的原因，通过多组学分析和人源化小鼠模型，发现一类高表达TIGIT且缺乏CD226的克隆扩增型肿瘤浸润调节性T细胞（Treg）是限制TIGIT阻断疗效的关键细胞亚群。研究进一步证明，具有增强ADCC活性的抗TIGIT抗体可特异性清除该Treg亚群，从而显著增强抗肿瘤免疫应答，且不引发显著自身免疫毒性。该研究为优化TIGIT靶向免疫治疗提供了新的机制解释和策略方向。

背景知识

TIGIT（T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域）是一种重要的免疫检查点受体，通过结合配体PVR（CD155）抑制T细胞和NK细胞的活化，促进肿瘤免疫逃逸。尽管TIGIT与PD-1/PD-L1通路相似，且临床前研究显示其阻断可增强抗肿瘤免疫，但多项III期临床试验中抗TIGIT抗体单药或联合PD-1抑制剂均未能达到主要终点，导致多个全球性临床项目终止。这一现象促使研究者重新评估TIGIT的作用机制。现有研究表明，TIGIT与共刺激分子CD226竞争结合PVR，其平衡决定T细胞功能。然而，TIGIT在肿瘤浸润调节性T细胞（Tregs）中高表达，而CD226表达缺失，导致该亚群具有强免疫抑制功能。传统TIGIT阻断抗体主要通过阻断TIGIT-PVR通路来恢复效应T细胞功能，但未能有效影响Treg亚群。此外，不同抗体的Fc段功能差异可能影响其体内效应功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），但其在Treg清除中的作用尚不明确。因此，是否存在特定Treg亚群阻碍TIGIT治疗疗效，以及如何通过工程化抗体选择性清除这些细胞，成为当前研究的重要切入点。该研究通过整合单细胞多组学分析与功能验证，系统性地解答了上述问题，为重启TIGIT靶向治疗提供了关键理论依据和新策略。

 

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研究方法与实验

研究首先利用公共单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集分析非小细胞肺癌（NSCLC）患者肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中TIGIT和CD226的表达模式，并通过流式细胞术在独立临床样本中验证。结合TCGA数据库，使用CIBERSORTx进行去卷积分析，评估不同免疫细胞亚群中TIGIT和CD226表达与患者预后的关系。随后，构建人源化TIGIT基因敲入小鼠模型（Tigith/h和Tigith/m），接种MC38结肠癌细胞，评估不同抗TIGIT抗体亚型（IgG1-WT、IgG1-ADCC增强型、IgG4-WT及临床失败抗体tiragolumab）的抗肿瘤疗效。通过流式细胞术、单细胞TCR测序（scTCR-seq）和scRNA-seq分析肿瘤微环境的免疫细胞组成和克隆动态变化。进一步通过体外ADCC报告基因实验和原代NK细胞杀伤实验评估抗体的ADCC活性。在Treg特异性TIGIT敲除小鼠中验证TIGIT在Treg中的功能。最后，利用公共scRNA/TCR-seq数据集分析NSCLC患者接受PD-1阻断治疗后的免疫应答相关Treg克隆动态，并在小鼠模型中评估不同抗体治疗诱导的免疫相关不良事件（irAEs）。

关键结论与观点

• 在NSCLC及其他多种实体瘤中，肿瘤浸润的调节性T细胞（Tregs）特异性高表达TIGIT且几乎不表达CD226，形成TIGIT^highCD226⁻表型，这类细胞具有强免疫抑制功能并预测不良预后
• 传统TIGIT阻断抗体（如IgG1-WT或IgG4-WT）无法有效抑制肿瘤生长，而具有增强ADCC活性的抗TIGIT抗体（αTIGIT-IgG1-ADCC）可显著抑制肿瘤进展
• αTIGIT-IgG1-ADCC的抗肿瘤效应依赖于其ADCC功能，可特异性清除肿瘤内克隆扩增的TIGIT^highCD226⁻ Treg亚群，尤其是高表达PD-1的hyperTreg亚群，而不影响其他效应T细胞
• 克隆扩增的TIGIT^high Tregs通过抑制干细胞样CD4⁺ T细胞的分化，阻碍其向Th1效应细胞转化，从而限制抗肿瘤免疫应答
• 清除这些Tregs后，干细胞样CD4⁺ T细胞得以分化为Th1细胞，分泌IFN-γ，进而增强肿瘤浸润CD8⁺ T细胞的功能，形成正反馈环路
• 在NSCLC患者中，Treg的克隆扩增和干细胞样CD4⁺ T细胞的减少与PD-1阻断治疗应答不良显著相关，提示该机制具有临床相关性
• αTIGIT-IgG1-ADCC在小鼠模型中表现出良好的安全性，不诱导显著的自身免疫炎症，且与PD-1或CTLA-4抗体联用时反而减轻免疫相关不良事件

研究意义与展望

该研究从根本上解释了当前TIGIT阻断抗体临床失败的机制——即未能有效清除具有强免疫抑制功能的TIGIT^highCD226⁻克隆扩增Treg亚群。传统阻断策略仅恢复效应T细胞功能，但未解除Treg介导的抑制，导致疗效受限。而通过增强ADCC功能的抗体可选择性清除该障碍性Treg亚群，从而释放抗肿瘤免疫应答，显著提升疗效。

这一发现为TIGIT靶向治疗的再开发提供了明确的方向：未来抗TIGIT抗体的设计应优先考虑其ADCC活性，以实现对抑制性Treg的靶向清除。同时，TIGIT^highCD226⁻ Treg的克隆特征可作为潜在生物标志物，用于筛选可能受益于ADCC增强型抗TIGIT治疗的患者群体。此外，该策略在维持外周免疫耐受的同时增强肿瘤局部免疫应答，实现了安全与疗效的平衡，具有广阔的临床转化前景。

 

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结语

本研究系统揭示了TIGIT靶向免疫治疗疗效受限的核心机制，即肿瘤内克隆扩增的TIGIT^highCD226⁻调节性T细胞构成主要免疫抑制屏障。传统TIGIT阻断抗体无法有效清除该亚群，导致抗肿瘤免疫应答受限。研究发现，具有增强ADCC活性的抗TIGIT抗体可特异性识别并清除这类高表达TIGIT的Treg细胞，从而解除其对干细胞样CD4⁺ T细胞的抑制，促进其向Th1效应细胞分化，并通过IFN-γ增强CD8⁺ T细胞功能，形成协同抗肿瘤效应。临床数据进一步证实，Treg克隆扩增与干细胞样CD4⁺ T细胞减少与免疫检查点抑制剂治疗失败相关，验证了该机制的临床意义。重要的是，该策略在小鼠模型中未引发显著自身免疫毒性，表明其具有良好的安全性和治疗窗口。该研究不仅为TIGIT靶向治疗的优化提供了全新策略，也为其他免疫检查点靶点的再评估提供了范式，有望重新点燃TIGIT作为癌症免疫治疗靶点的临床开发热情。

 

Haoyue Zhou, Jinmei Li, Song Mei, Wei Lv, and Yan Zhang. Specific depletion of TIGIThigh CD226− clonally expanded intratumoral Tregs defines safe and effective TIGIT targeting. Journal for Immunotherapy of Cancer.