Journal for ImmunoTherapy of Cancer
Nivolumab联合Cabozantinib在晚期肾细胞癌中的分区生存分析
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该研究通过对CheckMate 9ER试验的长期随访数据进行分区生存分析，系统揭示了nivolumab联合cabozantinib相较于sunitinib在延长总生存期的同时，显著增加一线治疗时间和治疗间期，为晚期肾细胞癌的治疗策略提供了更全面的生存状态评估。
文献概述
本文《Partitioned overall survival: comprehensive analysis of survival states over 4 years in CheckMate 9ER comparing first-line nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib in advanced renal cell carcinoma》，发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了在晚期肾细胞癌（aRCC）中，一线使用nivolumab联合cabozantinib相较于sunitinib的4年随访数据，通过分区生存分析方法，系统评估了患者在不同生存状态（包括一线治疗期、治疗间期及二线治疗后生存期）的时间分布，并进一步结合毒性情况进行了细分。研究发现，联合治疗组不仅总体生存更长，且患者在治疗间期和一线治疗时间上均优于对照组，尽管二线治疗后生存时间较短。该研究为免疫检查点抑制剂联合靶向治疗的长期临床获益提供了新的量化视角。背景知识
晚期肾细胞癌（aRCC）是一种高度血管化的恶性肿瘤，传统靶向治疗以VEGFR-TKI（如sunitinib）为主，近年来免疫检查点抑制剂（ICI）联合疗法显著改善了患者预后。目前一线治疗方案包括ICI双药（如nivolumab + ipilimumab）和ICI联合VEGFR-TKI（如nivolumab + cabozantinib）等。尽管总生存期（OS）是主要终点，但如何“度过”生存期——即患者在治疗中、治疗间或毒性状态下的时间分布——对临床决策和生活质量评估同样重要。因此，分区生存分析（Partitioned Survival Analysis）作为一种新兴方法，将OS划分为多个临床相关状态，如治疗期间、治疗间期（TFS）和后续治疗生存期，尤其TFS被视为反映治疗持久性和疾病控制能力的重要指标。此前在CheckMate 214试验中，nivolumab + ipilimumab显示出比sunitinib更长的TFS。然而，ICI联合TKI方案在CheckMate 9ER中的长期生存状态尚缺乏系统分析。本研究填补了这一空白，通过4年随访数据，全面比较了nivolumab + cabozantinib与sunitinib在生存时间分配上的差异，进一步揭示了不同治疗策略的临床获益模式，为个体化治疗选择提供了更精细的证据支持。
研究方法与实验
本研究基于III期随机对照试验CheckMate 9ER的数据，纳入651例未经系统治疗的晚期透明细胞肾细胞癌患者，按1:1比例随机分配至nivolumab联合cabozantinib（NIVO+CABO）组或sunitinib（SUN）组。采用意向治疗（ITT）人群进行分析，最小随访时间为48个月（中位55.6个月）。通过Kaplan-Meier方法估计总生存期（OS）、一线治疗持续时间、治疗间期（TFS，定义为一线治疗终止至启动二线系统治疗或死亡的时间）以及二线治疗后生存期。采用受限均值生存时间（RMST）方法，在48个月时间点对OS曲线下面积进行分区，量化各生存状态的平均时间。进一步将TFS和一线治疗时间按是否伴随≥2级治疗相关不良事件（TRAE）进行细分。亚组分析在IMDC风险分层及其他基线特征中进行。同时，通过改良swimmer图和患者报告结局（PRO）数据，探索不同停药原因下的TFS和生活质量变化。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次在ICI联合TKI方案中应用分区生存分析，揭示了nivolumab联合cabozantinib的长期临床获益不仅体现在总生存延长，更在于显著延长了一线治疗时间和治疗间期，减少了对二线治疗的依赖。这一发现提示，联合治疗可能诱导更持久的疾病控制，使患者在更长时间内维持治疗或处于无治疗状态，从而改善生活质量和治疗体验。
研究还发现，尽管TFS更长，但毒性负担并未减轻，超过半数TFS时间伴随≥2级毒性，提示临床需持续监测治疗相关不良事件，即使在治疗中断后。此外，SUN组在二线治疗后生存更长，可能反映其一线治疗后疾病更具侵袭性，或二线治疗选择更多，值得进一步研究。
未来研究应扩大分区分析至更多ICI-based方案（如双免或不同ICI-TKI组合），并结合生物标志物探索TFS的预测因素。同时，长期PRO数据的整合将有助于全面评估“无治疗但有症状”状态的真实负担。本研究为aRCC治疗决策提供了更精细的生存状态视角，支持NIVO+CABO作为一线优选方案，尤其对追求长期疾病控制和减少后续治疗负担的患者。
结语
本研究通过对CheckMate 9ER试验4年随访数据的分区生存分析，系统揭示了nivolumab联合cabozantinib相较于sunitinib在晚期肾细胞癌一线治疗中的多维生存优势。联合治疗不仅显著延长了总生存期，更重要的是，患者在一线治疗上的时间显著延长，同时治疗间期（TFS）也更长，表明其能够实现更持久的疾病控制。尽管二线治疗后生存时间较短，但整体生存获益明确。值得注意的是，TFS期间的毒性负担仍较高，提示需持续关注长期毒性管理。该研究突破了传统仅关注总生存或无进展生存的局限，通过量化不同生存状态的时间分配，为临床提供了更贴近患者实际体验的疗效评估框架。结果支持nivolumab联合cabozantinib作为晚期肾细胞癌的一线标准治疗，尤其适用于追求长期疾病控制和减少后续治疗依赖的患者群体。未来研究可进一步探索TFS的预测标志物，并在更多免疫联合方案中验证此类分析方法的临床价值。
