Nature Immunology
TFR细胞的稳定性与终末效应分化受TFH程序内在与外在调控
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该研究揭示了TFR细胞经历祖细胞、早期效应至终末效应阶段的渐进性分化过程，终末效应TFR细胞具有固有不稳定性，可转变为ExTFR细胞，且TFH细胞通过调控Bcl6表达影响TFR分化路径，形成体液免疫的反馈调节环路。
文献概述
本文《Stability and progressive differentiation of TFR cells are intrinsically and extrinsically controlled by TFH programs》，发表于《Nature Immunology》杂志，回顾并总结了滤泡调节性T细胞（TFR）的发育动态及其稳定性调控机制。研究通过单细胞RNA测序、谱系追踪和克隆分析，揭示TFR细胞经历渐进性分化过程，分为祖细胞、早期效应和终末效应阶段，其中终末效应TFR细胞表现出FoxP3表达不稳定，可转化为ExTFR细胞。同时，TFH细胞通过调控Bcl6与Prdm1的表达平衡，外在地重定向TFR细胞的分化路径。该研究为理解体液免疫调控提供了新机制框架。背景知识
滤泡调节性T细胞（TFR）是调控生发中心（GC）反应的重要免疫细胞，通过抑制滤泡辅助性T细胞（TFH）和B细胞的过度活化，维持抗体反应的适度性并防止自身免疫。TFR细胞来源于天然调节性T细胞（Treg），在树突状细胞和B细胞的共刺激下迁移至滤泡区域。尽管TFR细胞在免疫耐受和疫苗应答中发挥关键作用，其发育路径、稳定性机制及与TFH细胞的相互作用仍不完全清楚。已有研究表明，TFR细胞可失去FoxP3表达，转化为ExTFR细胞，但其发育起源和功能异质性尚待解析。此外，TFH细胞是否通过旁分泌信号或直接接触调控TFR细胞命运，是当前研究的热点。该研究通过整合谱系追踪、单细胞多组学和条件性基因敲除技术，系统解析TFR细胞的分化轨迹与调控网络，填补了TFR细胞发育动态与稳定性控制机制的空白，为自身免疫病、疫苗设计及免疫检查点治疗提供了理论依据。
研究方法与实验
研究采用Foxp3CreERT2GFPRosa26LoxSTOPLoxTdtomato小鼠模型，结合Tamoxifen诱导进行谱系追踪，区分当前与曾经表达FoxP3的T细胞。通过NP-OVA免疫建立生发中心反应模型，并在不同时间点（第10天和第24天）进行存活性半脾切除术，分离脾脏不同区域的TFR和ExTFR细胞。采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）与TCR测序（TCR-seq）联合分析，构建TFR细胞的发育轨迹，定义祖细胞、早期效应和终末效应阶段。利用F/Ex-DTR和IL21DTR小鼠模型，在不干扰TFR细胞的前提下条件性清除TFH细胞，评估其对TFR分化与稳定性的影响。通过Tcf7条件性敲除小鼠，探究Tcf7在TFR稳定性中的功能。数据分析包括UMAP降维、伪时间分析、基因集富集分析（GSEA）及克隆追踪。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究系统描绘了TFR细胞的发育轨迹，揭示其并非静态调控群体，而是经历动态、可塑的分化过程。终末效应TFR的不稳定性与TFH程序的提前激活相关，提示TFR与TFH之间存在复杂的命运交叉调控。这一发现挑战了TFR为终末分化的调节细胞的传统观念，提出其可逆性与可塑性是免疫调控的重要机制。
研究还揭示了TFH细胞不仅作为效应T细胞促进B细胞反应，同时作为调控性信号源影响TFR细胞命运，形成负反馈环路，确保体液免疫的精确控制。这一双向调控机制为理解自身免疫病中TFR功能缺陷提供了新视角，例如在系统性红斑狼疮中TFR数量减少或功能失调可能与TFH过度活化导致的TFR分化异常有关。
未来研究可进一步探索TFR细胞不稳定的微环境信号，如特定细胞因子或代谢物，以及ExTFR细胞在自身免疫或慢性感染中的功能。此外，靶向Tcf7或Bcl6/Prdm1平衡可能成为调节TFR功能的治疗策略，用于增强疫苗应答或抑制病理性抗体生成。
结语
本研究系统揭示了TFR细胞的渐进性分化程序及其稳定性调控机制。TFR细胞经历祖细胞、早期效应和终末效应阶段，其中终末效应细胞具有固有不稳定性，可转化为ExTFR细胞。这种不稳定性与Tcf7介导的效应TFH程序提前激活相关。同时，TFH细胞通过外在信号重定向TFR细胞从Prdm1/Blimp-1高表达的默认路径转向Bcl6高表达的终末效应状态，避免其过早退出分化。这一内在与外在协同调控机制形成负反馈环路，精确控制体液免疫应答。研究还发现部分ExTFR细胞可重新表达FoxP3，实现功能救赎，表明TFR细胞群体具有高度可塑性。这些发现不仅深化了对TFR细胞生物学的理解，也为调控抗体反应提供了新靶点，对疫苗设计、自身免疫病治疗及免疫检查点干预具有重要指导意义。
