Journal for Immunotherapy of Cancer
靶向PKMYT1增强去势抵抗性前列腺癌中PD-L1阻断的抗肿瘤免疫反应

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该研究揭示PKMYT1在去势抵抗性前列腺癌中作为免疫逃逸的关键调控因子，其抑制可通过激活cGAS-STING通路重塑肿瘤微环境，显著增强CD8+ T细胞浸润并提升PD-L1阻断疗效，为免疫治疗耐药患者提供了新的联合治疗策略。

 

文献概述

本文《Targeting PKMYT1 enhances antitumor immune responses to PD-L1 blockade in castration-resistant prostate cancer》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了PKMYT1在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中的免疫调控作用及其作为免疫治疗增敏靶点的潜力。研究通过多组学分析、临床队列验证和多种小鼠模型，系统揭示了PKMYT1高表达与免疫“冷”表型及免疫检查点阻断（ICB）耐药密切相关，并阐明其抑制可通过激活cGAS-STING通路诱导I型/II型干扰素信号，促进T细胞浸润，从而增强抗PD-L1疗效。该研究为CRPC的免疫治疗提供了新的理论依据和潜在组合策略。

背景知识

去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是前列腺癌进展的晚期阶段，对传统激素治疗耐药，临床预后差。尽管免疫检查点阻断（ICB）在多种肿瘤中取得突破，但在CRPC中疗效有限，主要归因于其免疫“冷”微环境——表现为T细胞浸润不足、抗原呈递弱及干扰素信号通路沉默。因此，如何将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤成为克服ICB耐药的关键。PKMYT1是细胞周期G2/M检查点的重要激酶，通过磷酸化CDK1调控有丝分裂进入。近期研究表明其在多种肿瘤中高表达，并与基因组不稳定性相关。选择性PKMYT1抑制剂RP-6306已在临床试验中显示抗肿瘤活性。然而，PKMYT1是否参与肿瘤免疫微环境调控尚不清楚。本研究基于生物信息学分析发现PKMYT1表达与T细胞浸润负相关，进而系统探索其在CRPC免疫逃逸中的作用及与ICB的协同潜力，填补了该领域的空白，并为开发新型免疫联合疗法提供了靶点。

 

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研究方法与实验

研究首先通过公共数据库和临床队列（包括原发性PCa、mHSPC和mCRPC样本）分析PKMYT1表达及其与免疫浸润、IFN信号通路和患者预后的关系。随后，利用免疫组化、Western blot、qPCR等技术在细胞系和组织中验证PKMYT1的表达特征。通过siRNA/shRNA介导的基因敲低和选择性抑制剂RP-6306处理，在体外和免疫缺陷/免疫健全小鼠模型中评估PKMYT1抑制对肿瘤生长的影响。采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）、流式细胞术、免疫荧光等技术系统分析PKMYT1抑制对肿瘤微环境中T细胞亚群、活化状态及免疫检查点分子的影响。通过γ-H2AX染色、dsDNA检测、Western blot及cGAS/STING基因敲除实验，探究PKMYT1抑制激活cGAS-STING通路的机制。最后，在RM-1和TRAMP-C2同源小鼠模型中评估RP-6306单药或联合抗PD-L1抗体的抗肿瘤疗效，并通过CD8+ T细胞耗竭实验验证其免疫依赖性。

关键结论与观点

• PKMYT1在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中显著高表达，其高表达与患者预后不良及免疫检查点阻断治疗响应差显著相关
• PKMYT1高表达与肿瘤微环境中CD8+ T细胞浸润减少、干扰素信号通路抑制及免疫激活评分降低密切相关，提示其参与构建免疫“冷”微环境
• PKMYT1抑制（通过RP-6306或基因敲低）可诱导DNA损伤和胞质双链DNA积累，从而激活cGAS-STING信号通路，增强I型和II型干扰素应答
• PKMYT1抑制显著上调趋化因子CCL5和CXCL10表达，促进活化CD8+ T细胞向肿瘤微环境浸润，并减少耗竭性T细胞和Treg细胞比例
• 在免疫健全小鼠模型中，PKMYT1抑制剂RP-6306单药即能显著抑制肿瘤生长，且该效应依赖于CD8+ T细胞
• RP-6306与抗PD-L1抗体联合治疗展现出强效协同抗肿瘤作用，显著延长生存期，其疗效与cGAS-STING通路激活和CD8+ T细胞功能增强密切相关
• 机制上，PKMYT1的免疫调节功能部分独立于其经典底物CDK1，可能通过调控DNA修复蛋白如HNRNPK和PAK1的磷酸化状态来影响基因组稳定性与免疫原性

研究意义与展望

该研究首次揭示PKMYT1不仅是细胞周期调控因子，更是连接基因组不稳定性和抗肿瘤免疫应答的关键节点，拓展了对PKMYT1生物学功能的认知。靶向PKMYT1可通过激活cGAS-STING通路将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，为CRPC这类免疫治疗难治性肿瘤提供了新的干预策略。联合PKMYT1抑制剂与PD-L1阻断有望克服当前ICB单药疗效不佳的瓶颈，具有较高的临床转化潜力。

鉴于RP-6306已进入多项临床试验，本研究为开展CRPC患者的临床试验提供了坚实的理论基础。未来研究可进一步探索PKMYT1表达作为预测ICB疗效的生物标志物的可行性，并在更大队列中验证其预后价值。此外，该机制是否适用于其他“冷”肿瘤类型值得深入探究，有望拓展该组合策略的应用范围。

 

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结语

本研究系统阐明了PKMYT1在去势抵抗性前列腺癌免疫逃逸中的关键作用。PKMYT1高表达导致cGAS-STING通路沉默，抑制干扰素信号与T细胞浸润，形成免疫“冷”微环境，从而介导免疫治疗耐药。靶向PKMYT1可诱导DNA损伤和胞质dsDNA积累，激活cGAS-STING信号，促进CCL5、CXCL10等趋化因子分泌，增强CD8+ T细胞浸润与功能。PKMYT1抑制剂RP-6306不仅具有直接抗肿瘤效应，更可显著增敏PD-L1阻断治疗，实现协同抗肿瘤作用。该研究为CRPC的免疫治疗提供了全新的组合策略，强调了靶向肿瘤细胞内在免疫调节机制以重塑微环境的重要性。PKMYT1有望成为预测免疫治疗响应的生物标志物及克服耐药的治疗靶点，具有重要的临床转化前景。

 

Lin Gao, Baozhen Wang, Hui Liu, Jing Hu, and Bo Han. Targeting PKMYT1 enhances antitumor immune responses to PD-L1 blockade in castration-resistant prostate cancer. Journal for Immunotherapy of Cancer.