Allergy
抗IL-18单抗Aletekitug在特应性皮炎中的临床与分子效应
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该研究首次在随机双盲对照试验中证实，单次静脉注射抗IL-18单抗Aletekitug可显著改善中重度特应性皮炎患者的临床症状和生活质量，且疗效持续至24周，同时揭示其通过调控多种免疫通路发挥广谱免疫调节作用。
文献概述
本文《Clinical and Molecular Effect of the Anti–IL-18 Antibody Aletekitug in Adults With Atopic Dermatitis》，发表于《Allergy》杂志，回顾并总结了一项针对中重度特应性皮炎（AD）成人患者中抗IL-18单克隆抗体Aletekitug的随机、双盲、安慰剂对照24周研究。研究评估了单次静脉输注Aletekitug后的临床疗效、安全性及分子机制，结果显示该药物在主要终点EASI评分改善方面显著优于安慰剂，且效果可持续至第24周。同时，患者报告的瘙痒、睡眠障碍、疲劳和生活质量均显著改善。转录组分析表明，Aletekitug可使皮损皮肤向非皮损皮肤基因表达谱转变，影响多个AD相关信号通路，而不仅限于T2免疫。药物耐受性良好，未报告严重不良事件。该研究支持IL-18作为中重度AD潜在治疗靶点的可行性。文章结尾用中文句号。背景知识
特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，以剧烈瘙痒和皮肤屏障功能障碍为特征，严重影响患者生活质量。传统治疗包括外用糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂，系统性治疗则包括免疫抑制剂和生物制剂。近年来，靶向Th2通路的生物制剂如度普利尤单抗（dupilumab）取得显著疗效，但仍有部分患者应答不完全或不耐受。研究表明，AD的免疫机制不仅涉及Th2，还包括Th1、Th17和先天免疫通路的激活，提示单一靶向策略可能不足以控制所有患者的病情。白细胞介素-18（IL-18）是一种多效性细胞因子，主要由角质形成细胞在皮肤屏障破坏或病原体刺激后释放。它可促进Th1和Th2免疫反应，影响自然杀伤细胞、2型先天淋巴样细胞等多种免疫细胞，并与皮肤屏障功能受损相关。在AD患者中，皮肤和血浆IL-18水平升高且与疾病严重程度相关，使其成为潜在治疗靶点。Aletekitug是一种人源化IgG1单克隆抗体，可特异性结合并中和IL-18。此前研究已证实其靶向结合能力，但尚无确凿临床疗效证据。本研究旨在评估Aletekitug在中重度AD患者中的临床和分子效应，填补了该领域的空白，探索了一种可能超越现有T2靶向疗法的新治疗策略。段落结尾使用
研究方法与实验
本研究为多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的2期临床试验（NCT04975438），纳入34名中重度特应性皮炎成人患者，分为生物制剂初治（BN）和度普利尤单抗应答不足（Dupi-IR）两组。受试者按2:1（BN）或5:1（Dupi-IR）比例随机接受单次2 mg/kg静脉输注Aletekitug或安慰剂。主要终点为第12周EASI评分较基线的百分比变化（PCFB）。次要终点包括安全性、患者报告结局（PROs）及药代动力学/药效学指标。探索性终点涵盖皮肤转录组生物标志物分析。疗效和安全性在所有接受治疗的受试者中进行评估。采用贝叶斯方法分析治疗效应，通过重复测量模型评估PCFB，使用稳健元分析预测先验整合历史数据以提高统计效率。转录组分析基于皮肤活检样本，通过RNA测序识别差异表达基因（DEGs），并计算转录组改善评分，评估药物对整体转录组、AD疾病相关基因集（MADAD）及免疫基因子集的影响。基因集富集分析（GSEA）用于探索治疗前后信号通路的变化。关键结论与观点
研究意义与展望
本研究为靶向IL-18治疗特应性皮炎提供了首个随机对照的临床概念验证。Aletekitug展现出快速、显著且持久的临床疗效，同时改善多项患者报告结局，支持其作为中重度AD的潜在治疗选择。其广谱免疫调节作用机制，特别是对Th1、Th17和ECM通路的影响，提示其可能对现有T2靶向疗法应答不佳的患者具有治疗潜力。此外，单次给药即可维持长达24周的疗效，提示可能实现极长的给药间隔，有望提高患者依从性和治疗持久性，优于目前需每2-4周给药的生物制剂。
尽管结果令人鼓舞，但本研究样本量较小，且未设多剂量组，未来需更大规模、多中心、长期随访的3期临床试验进一步验证其疗效和安全性。同时，应探索不同剂量方案以优化治疗策略。研究未发现基线IL-18水平与临床反应的相关性，提示需要进一步研究预测生物标志物。此外，本研究未包括儿童患者，未来研究应评估其在儿科人群中的适用性。总体而言，Aletekitug代表了一种新型作用机制的生物制剂，为中重度AD患者提供了新的治疗希望，尤其可能惠及对现有疗法反应不足的患者群体。
结语
本研究系统评估了抗IL-18单抗Aletekitug在中重度特应性皮炎患者中的临床与分子效应。结果显示，单次静脉输注2 mg/kg Aletekitug可显著改善皮损面积与严重度指数（EASI）评分，疗效自第4周显现并持续至第24周，且显著优于安慰剂。患者报告的瘙痒、睡眠障碍、疲劳及生活质量均显著改善。药物耐受性良好，未观察到严重不良事件。转录组分析揭示Aletekitug可使皮损皮肤基因表达谱向非皮损状态转变，显著影响IFN-γ、Th2、IL-17和IL-6等多条免疫通路，并促进细胞外基质重塑，表明其作用机制广泛，超越传统T2免疫抑制。药效学数据证实单次给药后靶点抑制可持续至少24周，支持罕见给药策略的可行性。该研究为靶向IL-18治疗AD提供了强有力的临床证据，提示Aletekitug有望成为中重度AD患者，尤其是对现有疗法反应不佳者的新治疗选择。未来需更大规模研究进一步验证其长期疗效与安全性。
