Molecular Cancer
细胞衰老相关分泌表型（SASP）在肿瘤微环境和癌症治疗中的双刃剑作用

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该研究系统性地综述了细胞衰老相关分泌表型（SASP）在癌症发生发展和治疗中的复杂调控机制，揭示了其在肿瘤免疫监视、微环境重塑、治疗耐药等方面的关键功能，为靶向SASP的新型癌症治疗策略提供了理论依据和研究方向。

 

文献概述

本文《The controversial role of senescence-associated secretory phenotype (SASP) in cancer therapy》，发表于《Molecular Cancer》杂志，回顾并总结了SASP在肿瘤微环境中的双重作用，包括其在癌症早期阶段的抑瘤效应和在慢性炎症条件下的促瘤功能。文章还详细分析了SASP的诱导机制、组成异质性及其在癌症治疗耐药中的影响，并提出开发更特异的senotherapeutics及利用SASP作为治疗监测生物标志物的临床转化前景。

背景知识

细胞衰老是一种细胞周期停滞状态，常由端粒缩短、DNA损伤、氧化应激或癌基因激活等诱导。SASP是衰老细胞分泌的一组生物活性分子，包括细胞因子、趋化因子、蛋白酶和生长因子等，其在肿瘤发生、免疫调节及治疗响应中具有高度动态和异质性。在癌症早期，SASP可通过招募免疫细胞促进肿瘤细胞清除，但在长期压力下，其持续分泌可诱导免疫逃逸、上皮-间质转化（EMT）及血管生成，促进肿瘤进展和转移。此外，癌症治疗常诱导细胞衰老，导致SASP积累，进而引发治疗失败和复发。因此，调控SASP成为改善癌症治疗效果的重要方向。

 

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研究方法与实验

该研究通过系统综述方式，分析了多种细胞应激（如DNA损伤、氧化应激、癌基因激活）对SASP诱导的机制，包括DDR、p53/p21、p16/Rb、mTOR、NF-κB、cGAS-STING等信号通路的作用。同时，研究整合了SASP在不同细胞类型（成纤维细胞、上皮细胞、肿瘤相关基质细胞）中的异质性，并评估其在微环境应激（基质硬度、共培养、化疗、放疗）下的变化。研究还讨论了SASP在肿瘤免疫监视、慢性炎症、EMT、免疫逃逸及治疗抵抗中的功能，并提出senolytic和senomorphic药物在癌症治疗中的潜力。

关键结论与观点

• SASP在肿瘤早期阶段可招募NK细胞、T细胞及DC细胞，增强免疫监视并清除衰老及癌前细胞。
• 在慢性炎症或治疗压力下，SASP促进TME重塑，诱导EMT、血管生成、免疫抑制及耐药。
• 治疗诱导的衰老细胞积累可导致免疫逃逸和肿瘤复发，SASP抑制T细胞功能并促进Treg细胞扩增。
• 不同细胞类型及组织来源的SASP具有高度异质性，提示个性化治疗的必要性。
• 调控SASP可通过senolytic药物清除衰老细胞，或通过senomorphic药物抑制其分泌表型，从而增强癌症治疗效果。
• 当前研究强调开发更特异的senotherapeutics，并探索SASP成分作为治疗监测标志物的临床转化潜力。

研究意义与展望

本研究强调了SASP在癌症治疗中的复杂性，提出其作为癌症治疗疗效监测及个性化干预的潜在靶标。未来研究应聚焦于更精确的SASP诱导机制、其在不同癌症类型中的功能差异，以及开发新型senotherapeutics以优化癌症治疗策略。此外，利用单细胞测序和高通量筛选技术，有助于揭示SASP的异质性，并识别更有效的治疗靶点。

 

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结语

综上所述，细胞衰老相关分泌表型（SASP）在癌症发生和治疗中具有双重作用：一方面，其炎症因子可增强免疫监视，抑制肿瘤生长；另一方面，长期积累可诱导免疫抑制、促进EMT及肿瘤转移。文章系统总结了SASP的组成、诱导机制及其在肿瘤微环境中的功能，并强调其在治疗诱导衰老（TIS）中的重要性。研究指出，调控SASP是提高癌症治疗疗效的重要方向，未来应发展更特异的senolytic和senomorphic疗法，以减少促炎性微环境并恢复抗肿瘤免疫。此外，利用SASP作为生物标志物进行实时监测，有助于实现癌症治疗的个体化和精准化。

 

Luhong Cao, Kaixiu Li, Qiang Li, Yi Wang, and Linxue Huang. The controversial role of senescence-associated secretory phenotype (SASP) in cancer therapy. Molecular Cancer.