Nature Genetics
全基因组关联研究与多基因风险预测揭示甲状腺功能减退症遗传机制

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本研究通过全基因组关联分析和多基因风险评分（PRS），系统揭示了350个与甲状腺功能减退症相关的遗传位点，并发现遗传风险评分可显著提高疾病进展预测能力，为个性化诊断和治疗策略提供新方向。

 

文献概述

本文《全基因组关联研究与多基因风险预测揭示甲状腺功能减退症的遗传基础》，发表于《Nature Genetics》杂志，回顾并总结了甲状腺功能减退症的遗传基础及其与甲状腺激素、促甲状腺激素（TSH）的关联。文章通过大规模GWAS分析和基因功能富集研究，识别出259个潜在致病基因，特别是与免疫功能相关的基因。此外，作者开发了基于遗传变异的PRS模型，能够有效预测亚临床甲状腺功能减退向显性疾病的进展，并探讨其与癌症、心血管和神经精神表型的关联。段落结尾使用

背景知识

甲状腺功能减退症（hypothyroidism）是一种由甲状腺激素分泌不足引起的常见代谢性疾病，具有高度遗传异质性。传统诊断依赖于TSH和fT4水平，但亚临床甲状腺功能减退（SCH）的诊断标准存在争议，部分患者可自发缓解，而部分则进展为显性疾病。近年来，全基因组关联研究（GWAS）在识别与甲状腺功能相关的遗传变异方面取得进展，但疾病遗传结构复杂，单一基因变异难以解释全部风险。本研究通过整合大规模GWAS数据、多基因风险评分（PRS）及基因映射策略，系统分析了350个与hypothyroidism相关的遗传位点，其中179个为新发现。研究还结合生活方式因素，探讨了遗传与环境交互作用在疾病风险中的影响。最终，作者提出遗传风险评分可用于甲状腺功能减退的早期筛查和风险分层，为精准医学提供支持。

 

基因敲除小鼠模型构建服务，支持全身性或组织特异性基因敲除，适用于基因功能、疾病模型及药物研发。

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研究方法与实验

研究纳入113,393例甲状腺功能减退症患者与1,065,268例对照，进行全基因组关联分析（GWAS），并整合TSH和fT4相关GWAS数据，识别与疾病相关的遗传位点。通过多种基因映射策略（PoPS、V2G、TWAS等）确定候选致病基因，并构建多基因风险评分（PRS）模型。进一步在UKB和GESUS队列中验证PRS在疾病预测和亚临床进展中的作用。研究还分析了遗传变异与炎症因子、免疫细胞计数的关联，并评估PRS与生活方式因素交互作用对疾病风险的影响。

关键结论与观点

• 通过GWAS分析识别出350个与甲状腺功能减退症相关的遗传位点，其中179个为新发现。
• 259个候选基因富集于免疫相关功能，提示免疫机制在疾病进展中起关键作用。
• PRS模型在UKB队列中显示出极高的预测能力（AUC=0.70），显著优于传统风险因素。
• 结合PRS与TSH、fT4及抗TPO抗体可进一步提高诊断准确性，尤其在抗TPO阴性个体中。
• 高PRS个体从亚临床向显性疾病进展的风险显著增加，10年转化率提升10.2%。
• 低PRS个体进展风险显著降低，10年转化率下降6.6%。
• 遗传变异与TSH水平显著正相关（r=0.58），但与fT4弱负相关（r=-0.16）。
• 多个基因位点与炎症因子（如IL12B、FLT3LG）和免疫细胞计数（如WBC、淋巴细胞）显著关联。
• 高PRS与健康生活方式结合可有效识别高危个体，10年疾病风险达50%。
• PRS与多种疾病相关基因（如TYK2、NFKBIZ）相关，提示其在自身免疫中的作用。

研究意义与展望

本研究首次系统构建了甲状腺功能减退症的多基因风险评分，并揭示其与免疫调节和炎症反应的关联。未来研究可进一步验证该模型在非欧洲人群中的适用性，并探索基于PRS的早期干预策略。此外，该模型可用于优化亚临床甲状腺功能减退患者的管理，减少过度治疗风险。研究结果为甲状腺功能减退症的遗传研究和临床实践提供重要参考。

 

全基因组人源化小鼠模型，适用于模拟人类基因调控与表达，支持精准基因治疗研究与临床前测试。

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结语

本研究通过大规模全基因组关联分析（GWAS）与多基因风险评分（PRS）构建，揭示了甲状腺功能减退症的遗传基础，并强调其与免疫系统功能和炎症因子的密切联系。研究团队在多个独立队列中验证了PRS的预测能力，特别是在抗TPO阴性个体中，该模型显著提升了疾病进展风险的识别精度。此外，研究还发现遗传变异与生活方式因素（如BMI、吸烟）的交互作用，进一步影响疾病风险，提示个性化健康管理的重要性。总体而言，该研究为甲状腺功能减退症的早期筛查、风险分层和精准干预提供了遗传学工具，并为未来基于基因组信息的临床决策支持系统奠定基础。

 

Søren A Rand, Gustav Ahlberg, Vinicius Tragante, Henning Bundgaard, and Jonas Ghouse. Genome-wide association study and polygenic risk prediction of hypothyroidism. Nature Genetics.