Journal for Immunotherapy of Cancer
Reframing adjuvant immunotherapy in melanoma: all of it starts with priming

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该文献系统回顾了黑色素瘤辅助免疫治疗与新辅助治疗中免疫启动的关键差异，强调肿瘤抗原呈现和免疫启动在治疗效果中的核心作用，为未来辅助治疗策略的优化提供了理论基础。

 

文献概述

本文《黑色素瘤辅助免疫治疗的再构想：一切始于启动》发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并分析了黑色素瘤免疫治疗中辅助治疗与新辅助治疗的机制差异。研究指出，新辅助治疗在无进展生存期（EFS）方面优于辅助治疗，主要因为肿瘤抗原的存在可有效激活抗肿瘤T细胞。当前辅助治疗在微转移病灶（MRD）中，由于缺乏肿瘤抗原呈递，T细胞启动受限，导致免疫检查点抑制剂疗效受限。研究进一步提出，增强抗原呈递（如mRNA疫苗、靶向树突状细胞激活剂）可能提升辅助免疫治疗效果。

背景知识

黑色素瘤是一种高度免疫原性的肿瘤，免疫检查点抑制剂（如抗PD-1、抗CTLA-4）在晚期或转移性黑色素瘤治疗中已取得显著疗效。然而，在术后辅助治疗中，这些组合疗法未能显著提升无复发生存期（RFS），提示可能存在机制性瓶颈。研究表明，传统的辅助治疗缺乏足够的抗原呈递，而树突状细胞（cDC1）在T细胞启动和扩增中起关键作用。此外，新辅助治疗中肿瘤尚未完全切除，可提供更丰富的抗原来源，从而增强免疫应答。未来辅助治疗的优化应基于机制合理的设计，而非经验性组合，并考虑保留或增强抗原呈递细胞（APC）生态位以促进免疫启动。

 

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研究方法与实验

研究通过比较新辅助与辅助免疫治疗的机制差异，重点分析了树突状细胞（尤其是cDC1）在抗肿瘤免疫应答中的作用。同时，作者回顾了多个临床试验（如CheckMate 915、KEYVIBE-010、RELATIVITY-098），这些研究评估了双重检查点抑制剂在辅助治疗中的疗效，但均未显著提升RFS。此外，研究也分析了mRNA疫苗（如mRNA-4157）与抗PD-1联合在术后辅助治疗中的潜力，指出其可通过靶向XCR1+或CLEC9A+树突状细胞实现有效的免疫启动。

关键结论与观点

• 新辅助免疫治疗优于传统辅助治疗，因肿瘤抗原持续呈递可增强T细胞应答。
• cDC1树突状细胞是T细胞启动的关键，其缺失或功能受损将显著影响免疫治疗效果。
• 双重检查点抑制剂在辅助治疗中未能提升疗效，提示缺乏有效的抗原启动可能是瓶颈。
• mRNA疫苗或靶向树突状细胞的激活剂可作为辅助治疗的潜在增效手段。
• 未来临床试验应结合生物标志物和免疫监测，以优化治疗策略。

研究意义与展望

研究强调未来辅助治疗策略应以免疫启动为核心，而非简单复制晚期疾病的治疗方案。通过系统性增强cDC1功能（如使用FLT3L）、局部递送TLR或STING激动剂、或利用mRNA疫苗，可有效提升抗肿瘤免疫应答。此外，研究指出应重新评估淋巴结清扫术对免疫启动的影响，可能在免疫治疗启动后再进行手术更为合理。最终，该研究为黑色素瘤免疫治疗的个体化策略提供了新的思路，推动机制导向的组合疗法发展。

 

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结语

本文系统分析了黑色素瘤免疫治疗中辅助与新辅助方案的机制差异，强调免疫启动在治疗中的核心作用。研究指出，传统辅助治疗在MRD阶段难以有效激活T细胞，导致双重检查点抑制剂未能提升疗效。而新辅助治疗中，肿瘤抗原的存在促进了T细胞扩增，使免疫治疗更有效。未来，增强抗原呈递、优化疫苗策略、结合免疫激动剂可能成为提升辅助治疗疗效的关键。研究还提出，临床试验设计应优先考虑生物学机制，而非经验性组合，以避免过度治疗并提高个体化治疗效果。

 

Paolo A Ascierto and Ignacio Melero. Reframing adjuvant immunotherapy in melanoma: all of it starts with priming. Journal for Immunotherapy of Cancer.