Journal for Immunotherapy of Cancer
靶向CD47和CD24的双特异性抗体增强肿瘤靶向清除

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该研究开发了一种基于CD47和CD24双靶点的双特异性抗体BiAb-103C，有效增强巨噬细胞介导的肿瘤清除，同时降低对健康细胞的毒性。该抗体在临床前模型中表现出优越的抗肿瘤活性和安全性，为实体瘤治疗提供新策略。

 

文献概述

本文《Harnessing the innate immune system: a novel bispecific antibody targeting CD47 and CD24 for selective tumor clearance》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了利用巨噬细胞先天免疫检查点CD47和CD24作为肿瘤免疫治疗靶点的研究。文章描述了一种新型双特异性抗体BiAb-103C，通过靶向CD47和CD24，有效阻断肿瘤免疫逃逸信号，同时保留Fc效应功能，以促进肿瘤细胞吞噬和NK细胞介导的细胞毒性，且不影响健康细胞（如红细胞）功能。

背景知识

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境中主要的免疫细胞亚群，其M2样表型与肿瘤免疫逃逸和不良预后密切相关。CD47是一种“别吃我”信号，广泛表达于多种细胞表面，通过与巨噬细胞上的SIRPα结合，抑制吞噬作用。而CD24则通过与Siglec-10相互作用，同样抑制巨噬细胞介导的吞噬。尽管靶向CD47的单克隆抗体（如magrolimab）已在血液肿瘤中显示出疗效，但其在实体瘤中的应用受限于红细胞毒性等副作用。本研究通过开发低红细胞结合、高效阻断CD47-SIRPα和CD24-Siglec-10相互作用的双特异性抗体，提供了一种兼具疗效与安全性的新型免疫治疗策略。

 

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研究方法与实验

研究团队采用酵母展示技术筛选针对CD47的纳米抗体（vHHs）和全人源抗CD24单克隆抗体。通过AlphaFold3预测纳米抗体与CD47的结合表位，构建不同结构的双特异性抗体，并在体外评估其结合能力、阻断活性及Fc效应功能。小鼠模型中，使用人源化模型评估抗体的抗肿瘤活性和安全性，进一步通过转录组分析、流式细胞术和免疫组化检测肿瘤微环境的免疫细胞浸润及功能变化。

关键结论与观点

• 抗CD47纳米抗体（vHHs）具有强效阻断CD47-SIRPα相互作用的能力，同时对红细胞结合能力极低，显著降低血液毒性风险。
• 双特异性抗体BiAb-103C可同时靶向CD47和CD24，增强巨噬细胞和NK细胞介导的抗肿瘤免疫，同时避免对CD47单阳性健康细胞的攻击。
• 在人源化小鼠模型中，BiAb-103C表现出优于5F9类似物的抗肿瘤活性，且无明显造血系统或肝毒性。
• CD47和CD24在多种实体瘤中共同高表达，而CD24在正常组织中表达有限，使得双特异性抗体具备良好的肿瘤选择性。
• 该抗体可促进M1型巨噬细胞浸润，抑制M2型表型，改善肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫应答。

研究意义与展望

该研究提出了一种新型双特异性抗体设计策略，有效解偶联Fc介导的抗肿瘤活性与CD47相关毒性，为下一代巨噬细胞靶向免疫治疗提供理论支持和分子候选。未来可进一步探索该抗体在临床中的应用，特别是在对T细胞免疫治疗无响应的患者中，为实体瘤治疗提供新选择。

 

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结语

本研究成功开发了一种新型抗CD47/CD24双特异性抗体BiAb-103C，其通过保留Fc效应功能，增强巨噬细胞和NK细胞介导的抗肿瘤活性，同时避免攻击CD47单阳性健康细胞，如红细胞。该抗体在人源化小鼠模型中显示出良好的安全性和强效抗肿瘤活性，为实体瘤治疗提供了一种潜在的新型免疫治疗策略。研究进一步揭示了巨噬细胞在肿瘤免疫治疗中的关键作用，并为未来双特异性抗体设计提供了重要参考。

 

Lidi Nan, Liandi Chen, Weifeng Huang, Xiaoniu Miao, and Juan Zhang. Harnessing the innate immune system: a novel bispecific antibody targeting CD47 and CD24 for selective tumor clearance. Journal for Immunotherapy of Cancer.