Clinical Cancer Research
磷酸化IGF-1R/IR与免疫信号通路关联乳腺癌对PGM治疗的病理完全缓解

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该研究首次直接测量了乳腺癌患者治疗前IGF-1R/IR的激活状态，并揭示其与PGM治疗后病理完全缓解（pCR）之间的关系。此外，还发现免疫相关蛋白的激活状态与pCR相关，为乳腺癌治疗提供了新的生物标志物线索。

 

文献概述
本文《Immune and growth factor signaling pathways are associated with pathologic complete response to an anti-type I insulin-like growth factor receptor regimen in patients with breast cancer》，发表于Clinical Cancer Research杂志，回顾并总结了抗IGF-1R治疗在乳腺癌中的作用机制及其与免疫和生长因子信号通路的关联。研究采用激光捕获显微切割和反相蛋白阵列（RPPA）技术分析106名接受PGM治疗的患者和119名对照患者的32个预设生物标志物及109个探索性蛋白。研究发现，磷酸化IGF-1R/IR在HR+乳腺癌中与pCR显著相关，而免疫相关蛋白如pSTAT1和CD3ζ在HR+和HR−亚型中均显示与pCR的关联，但这些关联在传统化疗对照组中未见。

背景知识
乳腺癌是一种高度异质性的疾病，其治疗策略通常依赖于激素受体（HR）和HER2状态进行分型。IGF-1R信号通路在正常组织发育中起重要作用，并在乳腺癌进展中与细胞增殖、存活及耐药性相关。尽管IGF-1R抑制剂在临床前研究中显示出治疗潜力，但在多项临床试验中未能显著改善患者预后，部分原因归咎于缺乏有效的生物标志物。免疫检查点抑制剂与IGF-1R抑制剂的联合治疗也尚未取得突破，提示免疫系统在IGF-1R相关治疗中的作用仍需深入研究。本研究首次利用高精度RPPA分析IGF-1R激活状态与治疗反应的关系，同时探索免疫通路在不同亚型中的影响，为精准治疗提供新的线索。

 

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研究方法与实验
研究纳入I-SPY2试验中的225名乳腺癌患者，其中106名接受PGM治疗（紫杉醇+ganitumab+二甲双酮），119名接受标准紫杉醇后AC化疗作为对照。所有患者在治疗前接受核心针活检，组织样本经激光捕获显微切割（LCM）富集肿瘤上皮细胞后，使用RPPA技术分析32个预设IGF-1R相关蛋白及109个探索性蛋白的表达和磷酸化水平。研究采用Logistic回归分析评估各蛋白与pCR之间的关系，并使用Benjamini-Hochberg方法进行多重检验校正。此外，还进行了ROC分析以确定最佳生物标志物阈值。

关键结论与观点

• 磷酸化IGF-1R/IR（pIGF-1R/IR）的高表达与HR+乳腺癌患者接受PGM治疗后更高的pCR率相关（OR=4.08，p=0.00052），而总IGF-1R蛋白水平与pCR无显著关联。
• 在HR−亚型中，磷酸化p27（T187）低表达与更高的pCR率相关（OR=0.417，p=0.0048），提示p27磷酸化状态可能在TNBC中作为潜在生物标志物。
• 免疫相关蛋白如pSTAT1 Y701在总体人群中与pCR显著相关（OR=2.64，p=0.00024），在HR+和HR−亚组中也显示一定关联，但未达到统计学意义。
• CD3ζ、HLA-DR、HLA-A、PD-L1和CTLA-4等免疫相关蛋白在HR+患者中与pCR相关，提示免疫激活可能增强抗IGF-1R治疗效果。
• 在TNBC中，低表达的ER、pEGFR、pβ-catenin和pPI3K也与pCR相关，提示这些蛋白可能影响IGF-1R抑制剂的疗效。
• 免疫相关mRNA特征分析显示，B细胞、STAT1和趋化因子特征在HR+HER2−患者中与pCR相关，进一步支持免疫系统在IGF-1R抑制治疗中的作用。

研究意义与展望
该研究首次证明了IGF-1R激活状态可作为乳腺癌亚型特异性治疗反应的预测性生物标志物。同时，免疫信号的激活与pCR的正相关性提示，IGF-1R抑制剂可能通过影响肿瘤微环境增强治疗反应。未来的研究应进一步验证这些生物标志物在独立队列中的预测能力，并探索将IGF-1R抑制剂与免疫检查点抑制剂或其他靶向治疗结合的潜力。

 

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结语
本研究系统分析了IGF-1R和免疫相关蛋白的激活状态在乳腺癌不同亚型中的作用，首次在临床数据中证明了磷酸化IGF-1R/IR和免疫激活蛋白（如pSTAT1、CD3ζ）在预测PGM治疗反应中的价值。结果表明，在HR+乳腺癌中，IGF-1R的激活与更高的pCR率相关，而在HR−亚型中，p27的低磷酸化状态与治疗反应相关。这些发现为乳腺癌的精准治疗策略提供了新的生物标志物，并提示IGF-1R信号与免疫系统的相互作用可能影响抗肿瘤治疗效果。未来，结合IGF-1R抑制剂与免疫调节剂可能成为提高治疗反应的新方向。

 

Emmanuel F Petricoin, Denise M Wolf, Christina Yau, Lamorna Brown-Swigart, and Douglas Yee. Immune and growth factor signaling pathways are associated with pathologic complete response to an anti-type I insulin-like growth factor receptor regimen in patients with breast cancer. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research.