Journal for ImmunoTherapy of Cancer
非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂耐药机制分类

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该文献系统总结了非小小细胞肺癌（NSCLC）中免疫检查点抑制剂（ICI）耐药机制，并提出基于肿瘤免疫表型（免疫沙漠、免疫排斥、免疫浸润）的分类体系。同时，文献还归纳了各类耐药机制的潜在生物标志物及其验证状态，为临床前研究和临床试验的患者选择提供了理论框架，有望提升ICI耐药患者群体的治疗效果。

 

文献概述
本文《Categorizing immunotherapy resistance mechanisms in non-small cell lung cancer: how can we perform better?》发表于Journal for Immunotherapy of Cancer杂志，回顾并总结了非小细胞肺癌（NSCLC）对免疫检查点抑制剂（ICI）产生耐药性的主要机制。文章基于肿瘤免疫微环境的三种表型（免疫沙漠、免疫排斥、免疫浸润）提出耐药机制的分类体系，并归纳了各类机制中潜在的生物标志物及其临床验证状态，为未来个性化治疗和临床试验设计提供指导。

背景知识
NSCLC是肺癌中最常见的亚型，占所有病例的80%-85%。近年来，PD-(L)1抑制剂已成为晚期NSCLC二线治疗的重要手段，但耐药问题限制了其临床疗效。耐药机制复杂，可能发生在抗原呈递、T细胞引物激活、迁移、浸润及效应功能等多个阶段。此外，耐药性可能由单一或多重机制协同作用导致，增加了机制解析的难度。文章强调了耐药机制的异质性，指出当前耐药研究多聚焦于晚期疾病，缺乏早期阶段机制的系统研究。此外，不同治疗方案（如ICI单药或联合化疗）引发的耐药机制仍不明确。该研究通过文献回顾，提出基于免疫细胞浸润状态的耐药机制分类系统，为临床前研究和试验设计提供新的理论基础。

 

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研究方法与实验
文章系统回顾了当前关于NSCLC免疫治疗耐药机制的研究，结合肿瘤免疫表型（免疫沙漠、免疫排斥、免疫浸润）进行机制分类，并总结了各机制对应的潜在生物标志物及其验证状态。同时，文章还回顾了耐药相关信号通路（如WNT/β-catenin、IFN-γ、STING、JAK-STAT等）及免疫检查点（如LAG-3、TIM-3、TIGIT）在耐药中的作用。

关键结论与观点

• 肿瘤免疫沙漠表型主要由抗原呈递缺陷（如HLA-I、B2M突变）、T细胞引物激活障碍（如DC功能受损）导致，缺乏T细胞浸润，是早期耐药机制。
• 免疫排斥表型中，T细胞可到达肿瘤边缘但无法有效浸润，主要由VEGF、TGF-β、CAF等微环境因素介导。
• 免疫浸润表型中，T细胞虽已进入肿瘤微环境，但因耐药机制（如新抗原丢失、T细胞耗竭、免疫检查点上调）而无法有效清除肿瘤。
• IFN-γ信号在耐药中具有双重作用：高浓度可诱导肿瘤细胞凋亡，低浓度则促进干性、转移并导致耐药。
• 耐药机制之间存在复杂相互作用，部分机制（如WNT/β-catenin、STING）在不同表型中均可发挥作用，提示耐药机制可能存在层级关系。
• 文章建议基于肿瘤免疫表型对耐药机制进行系统性分类，以指导临床前研究和临床试验设计，提升ICI耐药患者的治疗选择。

研究意义与展望
该研究为NSCLC耐药机制的系统性分类提供了理论框架，有助于指导后续生物标志物筛选、临床试验患者分层及联合治疗策略开发。未来研究需进一步验证各机制在不同治疗方案（如单药或联合化疗）下的适用性，并探索更精准的耐药机制生物标志物，以实现个体化治疗。

 

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结语
本文系统总结了非小细胞肺癌（NSCLC）对免疫检查点抑制剂（ICI）产生耐药性的主要机制，并提出基于肿瘤免疫表型的分类系统。该系统不仅有助于理解耐药机制的复杂性，还可为临床前研究和临床试验设计提供指导。通过识别特定耐药机制及其相关生物标志物，有望改善ICI耐药患者的治疗预后，为晚期NSCLC的精准免疫治疗提供理论支持。

 

Daphne van der Geest, Alex van Vliet, Daniel S Peeper, Egbert F Smit, and Willemijn S M E Theelen. Categorizing immunotherapy resistance mechanisms in non-small cell lung cancer: how can we perform better?. Journal for Immunotherapy of Cancer.