Journal for Immunotherapy of Cancer
FXR-LAG3轴调控肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞功能增强ICC抗肿瘤免疫

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该研究揭示了FXR在肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞耗竭中的关键作用，并通过遗传和药理学手段证明FXR缺失或抑制可显著增强抗肿瘤免疫反应，为ICC免疫治疗提供了新的策略。

 

文献概述
本文《FXR-mediated antigen-specific CD8+ T cell enhances antitumor immunity in intrahepatic cholangiocarcinoma》发表于Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志，回顾并总结了FXR在调控ICC肿瘤微环境中CD8+ T细胞功能中的作用，以及其作为潜在免疫检查点的治疗意义。

背景知识
肝内胆管癌（ICC）是一种预后差、治疗选择有限的恶性肿瘤，目前对ICB治疗反应率低。CD8+ T细胞在ICC肿瘤微环境中的功能耗竭是免疫治疗耐药的主要因素。FXR作为胆汁酸受体，已知在代谢和炎症相关疾病中发挥调节作用，但其在T细胞耗竭中的直接作用尚不清楚。本研究通过多种小鼠模型和分子技术，首次揭示FXR通过转录上调LAG3表达诱导CD8+ T细胞耗竭，并通过FXR抑制剂UDCA恢复T细胞功能，为ICC免疫治疗提供新方向。

 

基因敲除小鼠：通过基因敲除技术构建全身性基因敲除小鼠模型，适用于研究基因的全身功能。

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研究方法与实验
研究团队利用全身Nr1h4敲除小鼠和T细胞特异性敲除小鼠，结合多色流式细胞术、四聚体染色、OT-1 T细胞过继转移等技术，评估FXR在CD8+ T细胞抗肿瘤功能中的作用。进一步通过RNA-seq、ChIP-seq、ChIP-PCR和荧光素酶报告基因实验验证FXR对LAG3的转录调控机制。同时，在小鼠模型和人源ICC外植体中评估UDCA单用或联合PD-L1抑制剂的治疗潜力。

关键结论与观点

• FXR在ICC患者的耗竭CD8+ TIL中高表达，且与免疫治疗后生存率负相关。
• FXR缺失显著增强CD8+ T细胞效应功能、增殖能力及干细胞样前体（Tpex）比例，有效抑制ICC肿瘤生长。
• 机制上，FXR直接结合LAG3启动子区上调其表达，从而抑制T细胞功能。
• 药理学抑制FXR的UDCA可有效逆转T细胞耗竭，并与PD-L1阻断剂协同增强抗肿瘤免疫。
• UDCA在人源ICC外植体中也显示出显著增强的肿瘤细胞凋亡和免疫激活。

研究意义与展望
该研究首次确立FXR作为CD8+ T细胞功能的关键转录调控因子，提示其在抗肿瘤免疫中的核心作用。未来可探索FXR-LAG3轴在其他肿瘤中的作用，并推动UDCA在ICC免疫治疗中的临床转化研究。

 

条件性基因敲除小鼠：利用Cre-LoxP系统实现特定组织或细胞中的基因敲除，适用于研究基因在特定组织或时期的生理功能。

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结语
该研究通过多组学和功能验证，首次揭示FXR在ICC肿瘤微环境中作为免疫检查点因子的全新角色。研究发现FXR缺失或UDCA抑制可显著增强抗肿瘤CD8+ T细胞反应，尤其在与PD-L1治疗联合时表现出协同效应。该机制为ICC及其他免疫治疗耐药肿瘤的治疗提供了新的靶点，也为FXR作为免疫调节因子在其他癌症中的研究打开了新的方向。此外，由于UDCA已有明确的安全性及临床应用基础，其在免疫肿瘤学中的快速转化潜力巨大，为ICC患者提供了基于现有药物的新治疗策略。

 

Shanshan Liu, Zhixing Liang, Lisi Zhu, Lilin Ye, and Linsen Ye. FXR-mediated antigen-specific CD8+ T cell enhances antitumor immunity in intrahepatic cholangiocarcinoma. Journal for Immunotherapy of Cancer.