Cellular & Molecular Immunology
小胶质细胞的跨物种研究：从保守起源到功能分化

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本文系统比较了小胶质细胞在脊椎动物中的起源、分子特征、形态及功能的保守性与特异性，揭示其在神经系统发育和疾病中的关键作用。研究强调小胶质细胞的自我更新、转录调控和疾病相关基因表达的进化保守性，同时指出物种特异性差异对模型生物研究和药物开发具有重要意义。

 

文献概述
本文《Microglia across evolution: from conserved origins to functional divergence》，发表于《Cellular and Molecular Immunology》杂志，回顾并总结了小胶质细胞在多个脊椎动物物种中的发育起源、转录特征、形态及功能的进化保守性与分化，强调其在中枢神经系统（CNS）稳态维持、发育调控及神经炎症反应中的核心作用。

背景知识
小胶质细胞作为中枢神经系统中的常驻免疫细胞，其起源、维护及功能在不同物种中展现出显著的保守性与特异性。已有研究表明，小胶质细胞起源于卵黄囊，并在中枢神经系统中长期驻留，依赖于PU.1、IRF8等转录因子及CSF1R、TGF-β等微环境信号。尽管其核心功能如免疫监视、突触修剪、碎片清除在进化上高度保守，不同物种的小胶质细胞在形态、基因表达谱和对神经退行性疾病的反应中存在明显差异。例如，人类小胶质细胞在基础状态下即表现出更高的转录多样性，且在疾病模型中激活反应更复杂。这提示跨物种研究在机制解析和治疗开发中的必要性。当前挑战包括如何在模型生物中准确模拟人类小胶质细胞的生物学特性，并开发针对性疗法以调控其在神经退行性疾病中的功能。

 

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研究方法与实验
本研究通过比较脊椎动物（包括人类、小鼠、大鼠、非人灵长类、鸟类、斑马鱼）中小胶质细胞的发育起源、转录组特征、形态变化及疾病相关基因表达，整合高分辨率成像、谱系追踪、单细胞转录组和表观组分析等技术，系统分析小胶量细胞在稳态与疾病状态下的功能多样性。

关键结论与观点

• 小胶质细胞在脊椎动物中具有保守的卵黄囊起源，并依赖PU.1和IRF8等核心转录因子维持其细胞身份。
• 尽管小胶质细胞的核心基因（如P2RY12、TMEM119、HEXB、SALL1）在进化中高度保守，不同物种在基因表达水平上存在显著差异，尤其是在与神经退行性疾病相关的基因（如APOE、SORL1）方面。
• 小胶质细胞的形态在不同物种和发育阶段中存在显著差异，尽管其基本监视行为（如突起动态伸展）在进化上是高度保守的。
• 在疾病状态下，小胶质细胞会经历转录重编程，形成疾病相关状态（DAM），但不同物种的激活程序和响应动力学存在差异，例如人类小胶质细胞对Aβ斑块的反应更为强烈。
• 小胶质细胞在不同物种中的再生能力不同，例如斑马鱼中小胶质细胞在抑制CSF1R后可迅速恢复，而哺乳动物则依赖于残存细胞的局部增殖。
• 小胶质细胞在不同物种中的功能多样性反映了其对中枢神经系统复杂性、寿命、再生潜力及免疫架构的适应性进化，这对模型生物选择和靶向治疗开发具有重要意义。

研究意义与展望
该研究为理解小胶质细胞的进化轨迹提供了系统性视角，强调其在中枢神经系统发育与疾病中的核心作用。未来研究需进一步解析物种特异性调控机制，以提升疾病模型的可转化性，并推动小胶质细胞靶向疗法的临床应用。

 

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结语
小胶质细胞作为中枢神经系统中的常驻免疫细胞，其发育起源和核心功能在脊椎动物中高度保守，但在基因表达、形态响应及疾病激活模式上存在显著的物种差异。这种差异可能源于物种间中枢神经系统的复杂性、寿命及再生能力的不同。研究结果为小胶质细胞相关机制的跨物种比较提供了理论基础，并强调在神经退行性疾病研究中选择合适模型生物的重要性。此外，物种特异性的小胶质细胞功能也为靶向治疗的开发提供了新的方向，尤其是在阿尔茨海默病、帕金森病等疾病中。未来研究应进一步整合多组学数据，以更精确地模拟人类小胶质细胞生物学，从而提升药物开发的临床转化潜力。

 

Takashi Shimizu and Marco Prinz. Microglia across evolution: from conserved origins to functional divergence. Cellular and Molecular Immunology.