Blood Cancer Journal
针对急性髓系白血病共享新抗原特异性T细胞受体的鉴定与验证
小赛推荐：
该研究通过数据驱动方法，系统筛选并验证了HLA-A*02:01阳性急性髓系白血病（AML）患者中可靶向的共享新抗原，成功鉴定出针对NPM1/W288fs和FLT3/D835H突变的特异性T细胞受体（TCR），并证实其在体外和体内均能有效识别并杀伤突变阳性AML细胞，为AML的TCR-T细胞治疗提供了新的理论基础和潜在临床转化策略。
文献概述
本文《Identification of specific T-cell response and T-cell receptor targeting shared neoantigen for acute myeloid leukemia》，发表于Blood Cancer Journal杂志，回顾并总结了急性髓系白血病（AML）中来源于高频突变基因的共享新抗原特异性T细胞受体的鉴定与功能验证过程。研究聚焦于HLA-A*02:01阳性AML患者，探索可靶向的突变衍生新抗原及其对应的T细胞受体，旨在为AML提供一种新型的免疫治疗策略。
背景知识
AML是一种具有高度异质性的血液系统恶性肿瘤，其预后较差，尤其是复发和难治性病例。目前，针对AML的靶向治疗主要依赖于小分子抑制剂，但耐药问题普遍且疗效有限。新抗原作为肿瘤特异性突变产物，具有较强的免疫原性，为T细胞受体（TCR）工程化T细胞治疗提供了理想靶点。尽管已有针对新抗原的TCR-T细胞治疗在实体瘤中成功应用的报道，但在AML中，由于新抗原表达水平较低、HLA限制性较强，相关研究仍较少。因此，系统性地鉴定可靶向的新抗原及其特异性TCR，对于推动AML的个性化免疫治疗具有重要意义。
研究方法与实验
研究团队采用高通量测序和HLA分型技术，结合NetMHCpan 4.1预测新抗原与HLA-A*02:01的结合能力。随后通过结构建模（AlphaFold、AutoDock CrankPep）和分子动力学模拟（GROMACS）评估新抗原与HLA分子的结合稳定性。在实验验证方面，利用HLA-A*02:01四聚体检测AML患者体内是否存在新抗原特异性T细胞，并从健康供体中诱导新抗原反应性T细胞，进一步分离并克隆其TCR。最后，构建TCR-T细胞并评估其对表达相应新抗原的AML细胞的杀伤能力，包括细胞因子分泌、细胞毒性实验及动物模型中的抗白血病活性。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次系统性地鉴定并验证了AML中来源于高频突变基因的共享新抗原特异性TCR，为开发通用型TCR-T细胞疗法提供了理论基础。未来可探索多靶点TCR共表达、优化T细胞持久性及增强HLA呈递效率等策略，以提高AML免疫治疗的疗效与适用性。
结语
本研究为AML患者提供了一种潜在的通用型免疫治疗策略，通过鉴定HLA-A*02:01限制性新抗原及其特异性T细胞受体，成功构建了具有突变特异性杀伤能力的TCR-T细胞。这不仅拓展了AML的靶向治疗选择，也为个性化新抗原疫苗及T细胞疗法在血液肿瘤中的应用奠定了基础。随着对新抗原呈递机制及T细胞反应性的深入研究，未来有望开发出更广泛的TCR-T治疗方案，提升AML患者的长期生存率。
