Journal of Hematology & Oncology
基于ctDNA甲基化模型在肝细胞癌检测中的应用研究

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本研究系统评估了循环肿瘤DNA（ctDNA）突变和甲基化在肝细胞癌（HCC）早期检测中的表现，结果显示甲基化模型显著优于突变模型，且在检测早期HCC和区分慢性肝炎或肝硬化方面具有高度潜力。该研究为HCC的无创筛查和高危人群监测提供了新的方法依据。

 

文献概述
本文《Circulating tumor DNA methylation markers for the early detection of hepatocellular carcinoma: a multicenter cohort study》发表于《Journal of Hematology & Oncology》杂志，回顾并总结了循环肿瘤DNA（ctDNA）突变与甲基化在肝细胞癌早期检测中的比较研究。该研究纳入1965名受试者，包括HCC患者及多种对照组，通过平行超高深度靶向测序和亚硫酸氢盐测序，发现基于甲基化的ctDNA模型在HCC检测中显著优于突变模型，并进一步开发出低成本、高效率的qMSP检测方法HCCtect。

背景知识
肝细胞癌（HCC）是全球常见的恶性肿瘤之一，早期诊断难度大，预后较差。目前，ctDNA作为液体活检的生物标志物，因其非侵入性和高灵敏度在肿瘤早筛中备受关注。ctDNA中的基因突变和表观遗传甲基化异常均是潜在的诊断标志物，但其在HCC中的最优组合尚不明确。此外，基于下一代测序（NGS）的检测方法成本高、流程复杂，限制了其在临床筛查中的应用。因此，开发一种快速、经济、可重复性强的ctDNA检测方法具有重要意义。本研究通过筛选和优化甲基化标志物，成功构建了适用于临床的qMSP检测平台，为HCC的早筛和高危人群监测提供了新的解决方案。

 

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研究方法与实验
研究采用多中心队列设计，共纳入1965名受试者，其中629名为HCC患者，1336名为健康对照或慢性肝病患者。通过超高深度靶向NGS和亚硫酸氢盐测序并行分析ctDNA突变和甲基化状态，构建突变和甲基化模型进行比较。随后，通过AUC优化选择25个甲基化标志物，开发基于多重PCR的甲基化测序（MBA-seq）平台，并进一步简化为qMSP检测方法HCCtect，验证其在不同亚组中的诊断性能。

关键结论与观点

• 甲基化模型在HCC检测中显著优于突变模型（敏感度92.1% vs 63.7%，P<0.001）。
• 甲基化模型在早期HCC检测中也表现出高敏感度（90.0%），突变模型仅为58.8%。
• MBA-seq模型在测试集中达到0.958 AUC，敏感度86.7%，特异度90.1%。
• 简化后的HCCtect模型使用两个甲基化标志物（OTX1和HIST1H3G），在测试集中AUC为0.925，敏感度78.4%，特异度93.0%。
• HCCtect在AFP阴性HCC患者中检测敏感度为74.8%，在AFP阴性早期HCC中为80.9%。
• 该模型在区分HCC与慢性肝炎或肝硬化方面特异度高（93.0%），具有良好的临床应用潜力。

研究意义与展望
该研究首次系统比较了ctDNA突变与甲基化在HCC早期检测中的表现，确认甲基化标志物在HCC筛查中的优势。HCCtect模型为临床提供了一种低成本、高特异度的检测方法，有望用于高危人群的长期筛查和监测。未来研究可进一步扩大队列，优化标志物组合，并探索其在其他肝癌亚型或联合AFP的多组学模型中的应用价值。

 

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结语
本研究通过多中心队列分析，系统评估了循环肿瘤DNA（ctDNA）在肝细胞癌（HCC）早筛中的应用，发现甲基化异常比基因突变更具诊断价值。研究进一步开发了基于qMSP的HCC检测模型HCCtect，其在敏感度、特异度和AFP阴性HCC检测中均表现出良好性能。该模型在临床筛查和高危人群监测中具有重要应用潜力，为HCC的非侵入性早筛提供了新工具。

 

Dezhen Guo, Ao Huang, Jianlong Sun, Xinrong Yang, and Jian Zhou. The genomic and epigenomic abnormalities of plasma cfDNA as liquid biopsy biomarkers to detect hepatocellular carcinoma: a multicenter cohort study. Journal of Hematology & Oncology.