Journal for Immunotherapy of Cancer
单剂抗PD-(L)1治疗后快速出现的免疫相关不良事件

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本研究首次系统性分析了单剂抗PD-(L)1治疗后发生的免疫相关不良事件（irAEs），揭示了其显著发生率及严重性，强调了早期监测的重要性。研究发现，近2%的患者在单剂治疗后出现irAEs，其中超过40%为严重或致命事件，且多数在20天内发生。这一发现对优化免疫检查点抑制剂（ICB）治疗策略具有重要参考价值。

 

文献概述
本文《Immune-related adverse events occurring rapidly after a single dose of immune checkpoint blockade》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了来自法国REISAMIC登记数据库的3565例晚期或转移性癌症患者中，70例在接受单剂抗PD-(L)1治疗后出现irAEs的情况。研究聚焦于irAEs的发生率、严重程度、器官系统分布及其管理情况，强调即使在单剂治疗后，仍存在显著的毒性风险，需加强早期监测。

背景知识
免疫检查点抑制剂（ICBs）在肿瘤免疫治疗中发挥了革命性作用，显著延长患者生存期，但伴随较高的免疫相关不良事件（irAEs）发生率。已有研究显示，超过80%的患者会出现irAEs，其中15%–30%为严重或致命性毒性。这些毒性可导致治疗中断、生活质量下降，甚至死亡。尽管irAEs多在治疗开始后数周至数月出现，但个别病例在首次治疗后数天内即发生，提示某些毒性具有早期发作特征。本研究旨在评估单剂抗PD-(L)1治疗后irAEs的发生率及严重程度，为临床剂量优化提供依据。

 

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研究方法与实验
研究采用单中心前瞻性队列设计，基于法国REISAMIC药物流行病学数据库，纳入2014年12月至2023年12月期间接受单剂抗PD-(L)1治疗后出现irAEs的晚期或转移性癌症患者。irAEs定义为CTCAE≥2级事件。研究主要终点为irAEs的发生率及严重程度，次要终点包括器官系统分布、发病时间及治疗管理。所有数据均通过医生报告及药物流行病学团队审核。统计分析采用χ2检验、Fisher精确检验及非配对的Kruskal-Wallis检验，p值<0.05认为具有统计学意义。

关键结论与观点

• 在3565例患者中，70例（1.96%）在单剂抗PD-(L)1治疗后出现irAEs，其中20例（28.6%）为严重（grade≥3）或致命（grade5）事件。
• 皮肤、肌肉骨骼、内分泌及心血管系统是最常受影响的器官系统，分别占20%、15.7%、12.9%和12.9%。心血管毒性更可能表现为严重或致命性irAE。
• irAEs的中位发病时间为14天（IQR 5–21），且严重与致命事件的发病时间无显著差异（p=0.48）。
• 系统性类固醇是主要治疗方式（35.7%），局部类固醇（17.9%）及其他免疫抑制剂亦被使用。22.9%的患者因毒性永久停药，65.7%重新挑战ICB，仅1例复发irAE。
• 多系统毒性占10%，常表现为心肌炎、肌炎及关节痛，其中2例患者有自身免疫背景。无明确预测因子可识别致命或早期毒性。
• 在黑色素瘤患者中，联合治疗（抗PD-1/CTLA-4）组的严重irAE发生率显著高于单药组（77.2% vs 41.4%），且多系统毒性更常见（36.4% vs 10%）。

研究意义与展望
本研究强调即使在首次抗PD-(L)1治疗后，仍存在严重及致命irAEs风险，提示临床需加强早期监测。研究结果挑战了低剂量或延长间隔治疗策略的安全性假设，强调需进一步探索个体化治疗方案及毒性预测生物标志物。未来试验设计应纳入早期irAE监测，优化ICB治疗的安全性与疗效。

 

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结语
本研究首次系统性分析了单剂抗PD-(L)1治疗后irAEs的发生率及严重性。研究发现，近2%的患者在首次治疗后即出现irAEs，其中41.4%为严重或致命性事件。心血管毒性尤为突出，常为致命性。发病中位时间为14天，且无明确预测因子，提示临床需加强早期监测。研究结果对当前剂量策略提出挑战，强调需个体化治疗及前瞻性研究以优化ICB治疗的安全性与疗效。

 

Romain Guitton, Ariane Laparra, Noemie Chanson, Aurelien Marabelle, and Olivier Lambotte. Immune-related adverse events occurring rapidly after a single dose of immune checkpoint blockade. Journal for Immunotherapy of Cancer.