Journal for Immunotherapy of Cancer
乳酰化驱动MVP上调促进肝癌免疫治疗耐药机制研究

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该研究揭示了乳酰化通过稳定PD-L1蛋白促进肝细胞癌免疫治疗耐药的新机制，并提出靶向乳酰化联合PD-1/PD-L1阻断可有效逆转耐药，为肝癌免疫治疗提供关键理论支持。

 

文献概述
本文《Lactylation-driven MVP upregulation boosts immunotherapy resistance by inhibiting PD-L1 degradation in hepatocellular carcinoma》发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了乳酰化在肝细胞癌免疫治疗耐药中的作用机制。研究通过多组学分析、ChIP-seq和蛋白相互作用实验，揭示乳酰化诱导MVP高表达可抑制β-TrCP介导的PD-L1泛素化降解，从而削弱CD8+ T细胞抗肿瘤免疫应答。

背景知识
肝细胞癌（HCC）是全球第三大癌症致死病因，其免疫治疗耐药机制复杂且尚不完全明确。近年来，乳酰化作为一种新兴组蛋白翻译后修饰，与肿瘤微环境免疫逃逸密切相关。主要Vault蛋白（MVP）作为Vault复合物核心结构，已被发现参与药物耐受、信号转导及免疫调节，但其在HCC免疫治疗中的具体作用尚不清楚。研究还发现PD-L1蛋白稳定性受MVP调控，提示其可能成为免疫治疗新靶点。此外，研究使用了HCC小鼠模型、乳酸脱氢酶抑制剂及MVP基因敲除技术，系统性解析乳酰化-MVP-PD-L1通路在免疫微环境重塑中的作用。段落结尾使用

 

提供Hepa 1–6、Hep G2等肝癌细胞系的基因编辑服务，支持MVP基因敲除、点突变、过表达等研究，适用于肿瘤免疫治疗机制探索及药物研发。

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研究方法与实验
研究团队采用免疫组化（IHC）分析乳酰化水平与临床预后相关性；通过ChIP-seq和RNA-seq整合分析筛选乳酰化调控基因；结合免疫共沉淀（co-IP）及泛素化实验解析MVP与β-TrCP的相互作用；构建MVP基因敲除小鼠模型评估其对PD-L1蛋白稳定性及抗肿瘤免疫的影响；使用乳酸脱氢酶抑制剂（LDHi）处理小鼠，观察其对乳酰化水平及免疫检查点表达的影响。

关键结论与观点

• 乳酰化水平在ICIs耐药HCC患者中显著升高，且与CD8+ T细胞浸润减少及疗效下降显著相关。
• MVP是乳酰化调控的重要下游靶点，H3K18la乳酰化修饰可增强MVP启动子结合，促进其转录上调。
• MVP通过竞争性结合β-TrCP，抑制PD-L1泛素化降解，导致PD-L1蛋白稳定性增强并促进免疫逃逸。
• 在小鼠模型中，LDHi治疗可有效降低乳酰化水平，增强CD8+ T细胞浸润及IFN-γ、TNF-α等效应分子表达。
• 联合LDHi与PD-1/PD-L1阻断治疗可显著提升抗肿瘤免疫应答，延长荷瘤小鼠生存期。

研究意义与展望
本研究首次揭示乳酰化-MVP-PD-L1轴在HCC免疫治疗耐药中的作用，为靶向乳酰化联合ICIs治疗提供理论依据。未来可探索乳酰化修饰特异性抑制剂开发，结合MVP或β-TrCP靶向药物，优化组合治疗方案以提升HCC免疫治疗效果。

 

提供多种免疫缺陷小鼠模型，包括NOD-Scid、C-NKG等，适用于HCC免疫治疗模型构建、PD-1阻断研究及人源免疫细胞移植实验，助力体内抗肿瘤药效评估。

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结语
肝细胞癌免疫治疗耐药机制复杂，乳酰化通过H3K18la修饰上调MVP，进而抑制β-TrCP介导的PD-L1蛋白降解，削弱CD8+ T细胞功能。该机制为免疫检查点治疗联合乳酰化抑制提供新策略，有望改善HCC免疫治疗耐药现状。研究不仅拓展了乳酰化在肿瘤免疫中的功能，也为开发新型抗肿瘤小分子药物或基因编辑模型提供实验基础。

 

Shuang Liu, Yihui Pan, Wenjian Liu, Changping Wu, and Jingting Jiang. Lactylation-driven MVP upregulation boosts immunotherapy resistance by inhibiting PD-L1 degradation in hepatocellular carcinoma. Journal for Immunotherapy of Cancer.