Journal for Immunotherapy of Cancer
PD-1通路阻断剂应答后Merkel细胞癌患者停药后的疾病进展风险

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本研究首次在105例晚期Merkel细胞癌患者中系统评估停用免疫 checkpoint抑制剂后的疾病进展率，发现完全缓解患者停药后仍可维持长期无进展生存，而部分缓解患者进展风险显著升高。研究结果为临床停药策略提供重要参考。

 

文献概述
本文《Risk of disease progression after discontinuing immunotherapy in 105 patients with Merkel cell carcinoma who responded to PD-1 pathway blockade》发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了一项回顾性队列研究，评估了105例对PD-1通路阻断剂产生应答的Merkel细胞癌（MCC）患者在停药后的疾病进展风险。

背景知识
Merkel细胞癌是一种侵袭性强且易复发的皮肤神经内分泌肿瘤，晚期患者预后极差。免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为晚期MCC的一线治疗选择，但治疗持续时间和停药后长期疗效仍是临床挑战。已有研究显示，在黑色素瘤中，完全缓解（CR）患者停药后疾病控制率较高，但在MCC中尚无大规模数据支持这一结论。本研究填补了这一空白，提供了关于停药时机、应答深度及再挑战效果的临床证据，为未来个体化治疗策略提供了重要依据。

 

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研究方法与实验
研究采用回顾性队列设计，纳入Fred Hutchinson癌症中心及华盛顿大学机构数据库中自2003年起确诊并接受PD-1/L1抑制剂治疗的MCC患者。入选标准包括年龄≥18岁、AJCC第八版IV期或不可切除III期MCC、至少接受一次PD-1/L1治疗且最佳总体应答为CR或PR。研究终点为进展-免费生存率（PFF），采用Kaplan-Meier方法进行分析，并将停药原因（选择性停药vs毒性停药）和最佳应答（CR vs PR）作为时间依赖协变量以避免不可比偏倚。随访数据更新至患者死亡、失访或主动请求停止随访。

关键结论与观点

• 在105例应答者中，58例停药（中位治疗时间12个月），47例持续用药（中位治疗时间20个月）。
• 总体队列2年无进展率为77%，但停药组2年进展率显著高于持续用药组（39% vs 14%，HR=2.34，p=0.034）。
• 在停药患者中，部分缓解（PR）者2年进展率高于完全缓解（CR）者（56% vs 29%，HR=1.74，p=022）。
• 因毒性停药者进展率高于选择性停药者（45% vs 31%，HR=2.08，p=0.14），但持续用药组中选择性停药者无进展生存良好（89% vs 持续用药组96%，p=0.59）。
• 再挑战治疗响应率低（7例中仅2例有效），提示停药后复发患者再治疗效果有限。
• 长期应答者（≥1年）中，选择性停药组无进展率（11%）与持续用药组（4%）相近，而毒性停药组进展率显著升高（33%）。
• 免疫相关不良事件（irAEs）风险在治疗第一年后下降，第二年任何等级irAE发生率降至18%，第三年进一步降至11%。

研究意义与展望
本研究强调了在晚期MCC中，停用免疫检查点抑制剂的高进展风险，尤其是在未达到完全缓解或早期停药的患者中。研究结果提示，仅在长期完全缓解患者中选择性停药可能是安全的，而其他患者应谨慎处理。未来应探索减少治疗频率但仍维持疗效的策略，如延长给药间隔或优化再挑战方案，以平衡疗效与治疗负担。此外，还需进一步研究如何利用生物标志物或影像学手段更精准评估残余疾病，以指导个体化停药决策。

 

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结语
本研究为晚期Merkel细胞癌患者的免疫治疗停药时机提供了重要临床证据。研究显示，停药后2年疾病进展率高达39%，而持续治疗组仅为14%。完全缓解且治疗持续≥1年的患者选择性停药后仍能维持良好预后，提示这一群体可考虑安全停药。然而，部分缓解患者或早期停药者进展风险较高，再挑战响应率低，提示临床应谨慎决策。未来研究应聚焦于如何延长治疗持续时间、优化再挑战策略，并探索生物标志物或影像学方法以提升疗效评估和停药判断的准确性。此外，研究还指出irAEs风险随治疗时间延长而降低，支持在长期治疗中减少剂量频率以降低毒性负担。

 

Lisa Tachiki, Yasman Moshiri, Daniel S Hippe, Shailender Bhatia, and Paul T Nghiem. Risk of disease progression after discontinuing immunotherapy in 105 patients with Merkel cell carcinoma who responded to PD-1 pathway blockade. Journal for Immunotherapy of Cancer.