Nature Neuroscience
年龄、Aβ状态、APOE基因型和性别的影响在tau蛋白病变中的作用

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该研究通过大规模多中心数据，系统分析了年龄、Aβ状态、APOE基因型及性别对tau蛋白病变的影响，揭示了APOE ε4基因携带者tau阳性年龄提前的机制，并验证了tau PET与神经病理学的一致性，为阿尔茨海默病的早期诊断和治疗提供重要依据。

 

文献概述
本文《Tau PET positivity in individuals with and without cognitive impairment varies with age, amyloid-β status, APOE genotype and sex》，发表于《Nature Neuroscience》杂志，回顾并总结了认知正常与轻度认知障碍人群中tau蛋白病变的流行病学特征，分析了年龄、Aβ状态、APOE基因型和性别的影响。文章基于全球42个队列的数据，提供了tau PET阳性的流行病学数据，并通过尸检数据验证了结果，为阿尔茨海默病的早期检测和临床试验设计提供了重要参考依据。

背景知识
阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的神经退行性疾病，其病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白神经原纤维缠结。近年来，tau PET成像技术的发展使tau蛋白病变可在活体中检测，成为诊断和研究AD的重要工具。尽管Aβ病理变化已被广泛研究，tau蛋白的积累与认知衰退、疾病进展及治疗反应更为紧密相关。然而，关于tau PET阳性在不同认知状态、年龄、Aβ状态及遗传背景下的流行病学数据仍有限。本研究通过整合多中心数据，填补了这一空白，系统评估了tau PET阳性率及其影响因素，为临床实践和试验设计提供了坚实基础。

 

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研究方法与实验
本研究整合了来自全球42个队列的12,048名受试者数据，包括7,394名认知正常（CU）个体、2,177名轻度认知障碍（MCI）患者及2,477名痴呆患者。研究使用tau PET成像技术，结合年龄、Aβ状态、APOE基因型和性别等变量，分析tau蛋白病变的流行病学特征。同时，研究团队还利用3个独立尸检队列（n=5,072）验证了PET结果与神经病理学的关联性。

关键结论与观点

• 在CU个体中，年龄60至80岁之间，tau PET阳性率在Aβ阴性人群中从1.1%上升至4.4%，而在Aβ阳性人群中从17.4%上升至22.2%。
• 在MCI和痴呆患者中，tau PET阳性率随年龄增长在Aβ阳性人群中下降，而Aβ阴性人群中上升。
• APOE ε4基因型与tau蛋白病变的提前出现显著相关，且具有剂量效应，即ε4/ε4个体比其他基因型更早出现Aβ和tau阳性。
• 女性在Aβ阳性人群中比男性更早出现tau阳性，提示性别对tau病理的易感性存在差异。
• 在尸检数据中，tau蛋白Braak V-VI期的流行病学趋势与PET结果一致，验证了tau PET的准确性。
• 不同ROI（内侧颞叶、全脑）分析显示，tau阳性率在全脑ROI中最低，提示tau病理在不同脑区的扩散模式。

研究意义与展望
本研究提供了tau PET在不同人群中的流行病学数据，有助于临床医生解读tau PET结果的临床意义，并优化临床试验设计。未来研究应进一步探索tau蛋白与Aβ病理的相互作用机制，以及开发更精准的生物标志物和靶向治疗策略。同时，研究强调了多中心数据整合的重要性，为后续tau蛋白病变研究提供了可借鉴的方法论框架。

 

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结语
本研究通过大规模多中心数据和尸检验证，系统揭示了tau PET阳性在不同认知状态人群中的流行病学特征。研究发现，年龄、Aβ状态、APOE基因型及性别均显著影响tau蛋白病变的阳性率，尤其在APOE ε4携带者和女性人群中，tau阳性出现更早。这些结果为阿尔茨海默病的早期检测、诊断标准优化及临床试验设计提供了重要依据。此外，研究也指出，不同ROI和阈值设定会影响tau PET阳性率的估计，未来应标准化成像与分析方法以提高可比性。总体而言，该研究填补了tau蛋白在临床和研究中的关键知识空白，为阿尔茨海默病的精准医疗发展奠定了基础。

 

Rik Ossenkoppele, Emma M Coomans, Liana G Apostolova, Colin Groot, and Oskar Hansson. Tau PET positivity in individuals with and without cognitive impairment varies with age, amyloid-β status, APOE genotype and sex. Nature Neuroscience.