Journal for Immunotherapy of Cancer
CD25-biased IL-2 agonists in combination with ICIs show potent antitumor activity
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本研究发现，即使在调节性T细胞显著扩增的情况下，CD25偏好的IL-2激动剂与免疫检查点抑制剂联合使用仍可有效清除已建立的大肿瘤。研究强调了治疗顺序的重要性，并揭示了其机制基础，为癌症免疫治疗提供了新的策略。
文献概述
本文《Temporal optimization of CD25-biased IL-2 agonists and immune checkpoint blockade leads to synergistic anticancer activity despite robust regulatory T cell expansion》，发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了CD25-biased IL-2 agonists与免疫检查点抑制剂（ICIs）在癌症治疗中的协同作用。研究显示，尽管传统上CD25-biased IL-2 agonists因促进Treg细胞扩增而被认为不适合癌症治疗，但本研究通过优化给药时间，发现其在特定治疗顺序下具有强大的抗肿瘤效果，且毒性较低，为癌症免疫治疗提供了新的思路。
背景知识
白介素-2（IL-2）是一种关键的免疫调节性细胞因子，主要通过高亲和力受体（由CD25、CD122和CD132组成）或中间亲和力受体（由CD122和CD132组成）发挥作用。调节性T细胞（Treg）主要表达高亲和力受体，而效应T细胞和自然杀伤细胞（NK）则更多依赖中间亲和力受体。过去的研究主要集中在开发选择性刺激中间亲和力受体的IL-2变体，以避免Treg扩增并增强抗肿瘤免疫。然而，本研究挑战了这一传统认知，发现即使刺激高亲和力受体导致Treg扩增，只要给药时机合适，仍能显著增强抗肿瘤活性。研究进一步引入免疫检查点抑制剂（ICIs）与IL-2 agonists的联合治疗，并评估其在不同给药顺序下的疗效和毒性差异。结果表明，当CD25-biased IL-2 agonists在ICIs之后给药时，可显著增强抗肿瘤效果，并促进抗原特异性CD8+ T细胞的扩增和功能激活，同时有效克服Treg介导的免疫抑制。该研究为癌症免疫治疗提供了一个全新的范式，可能改善临床疗效并扩大治疗窗口。
研究方法与实验
研究团队在小鼠模型中评估了不同IL-2/抗体复合物（IL-2cx）在有或无ICIs条件下的T细胞扩增能力，并进一步分析了其对调节性T细胞（Treg）介导的CD8+ T细胞抑制的影响。实验使用抗原特异性T细胞过继转移模型，结合流式细胞术、[3H]-胸腺嘧啶掺入等技术，分析不同治疗方案下CD8+ T细胞的增殖、激活及效应分子表达。此外，研究团队在不同时间点给予IL-2cx和ICIs，并监测肿瘤生长和小鼠生存率。毒性评估包括体重、体温和肺水肿等指标。研究还扩展至单链融合蛋白（immunocytokines, ICs），并测试其在CT26结肠癌和MC38肝癌模型中的抗肿瘤效果，进一步验证CD25-biased ICs与ICIs的协同作用。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究挑战了传统观点，即CD25-biased IL-2 agonists不适合用于癌症治疗。研究结果表明，通过优化治疗顺序，CD25-biased agonists可有效激活效应T细胞并克服Treg抑制，为癌症免疫治疗提供新的策略。未来研究可进一步探索该治疗策略在人类临床试验中的适用性，并开发更高效、低毒的IL-2 agonists变体。
结语
本研究揭示了CD25-biased IL-2 agonists与ICIs联合治疗的协同机制，并强调了治疗顺序对抗肿瘤效果的关键作用。研究团队发现，即使在Treg细胞显著扩增的情况下，只要在ICIs之后给予IL-2 agonists，即可有效激活抗原特异性CD8+ T细胞，增强其效应功能并克服免疫抑制。此外，CD25-biased agonists在高剂量下表现出较低毒性，且其与ICIs的组合可形成持久的抗肿瘤免疫记忆。研究为癌症免疫治疗提供了新的策略，并支持进一步开发CD25-biased agonists以提高临床疗效。
