Journal for ImmunoTherapy of Cancer
RC48-ADC通过调控PD-L1克服膀胱癌免疫治疗耐药
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本研究揭示了RC48-ADC通过激活Hippo-TAZ通路降低PD-L1表达，同时促进CD8+T细胞浸润，为膀胱癌免疫治疗耐药问题提供了新的机制解释与联合治疗策略。
文献概述
本文《Overcoming immunotherapy resistance in bladder cancer with a novel antibody-drug conjugate RC48》，发表于Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志，回顾并总结了RC48-ADC在调控肿瘤免疫微环境（TIME）中的作用机制，特别是其与PD-L1及CD8+T细胞功能的关联。研究通过生物信息学分析、体外与体内实验、以及临床组织验证，系统性地揭示了HER2表达与免疫抑制微环境的正相关性，以及RC48-ADC在重塑TIME中的关键作用。
背景知识
膀胱癌（BCa）是全球常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，免疫检查点抑制剂（ICB）虽改善部分患者的生存预后，但响应率仍较低。HER2作为跨膜受体酪氨酸激ases家族成员，在多种实体瘤中高表达，且与BCa预后不良相关。RC48-ADC是一种靶向HER2的抗体药物偶联物，可特异性地将细胞毒性药物MMAE递送至HER2阳性细胞，已在临床试验中显示出良好疗效。本研究进一步探索其在调控PD-L1表达及增强CD8+T细胞浸润中的机制，旨在为联合免疫治疗提供理论基础与临床策略。
研究方法与实验
研究采用生物信息学分析（TCGA、GEO、Xiangya队列）评估HER2、免疫标记物与治疗响应的相关性，并构建h-HER2-MB49及sg-PD-L1-MB49细胞系。体外和体内模型通过流式细胞术、免疫荧光、共培养、趋化、CUT&Tag、转录组学和ELISA技术评估RC48-ADC对TIME的影响。小鼠皮下移植瘤模型用于评估不同联合治疗策略的有效性，临床队列组织芯片用于验证机制。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究揭示了Hippo-TAZ/PD-L1信号轴在调控膀胱癌免疫治疗响应中的关键作用，为患者筛选及联合治疗策略提供潜在生物标志物。未来研究可进一步验证该机制在不同BCa亚型中的适用性，并推动RC48-ADC与ICB联合治疗的临床转化。
结语
本研究系统性地揭示了RC48-ADC在调控膀胱癌免疫治疗耐药中的分子机制。通过生物信息学、体外及体内实验，结合临床组织验证，研究团队发现HER2高表达与免疫检查点分子PD-L1水平正相关，并且RC48-ADC可通过激活Hippo通路抑制TAZ/TEAD4转录因子活性，从而降低PD-L1表达，同时促进CD8+T细胞浸润及功能激活。在小鼠模型中，RC48-ADC与CTLA-4抗体联用展现出最佳抗肿瘤效果。这些结果为RC48-ADC联合免疫治疗提供了理论依据，也为HER2阳性BCa患者提供了新的治疗策略。未来研究可进一步探索该机制在不同亚型BCa中的适用性，并推动临床转化研究。
