Molecular Cancer
NSUN2-FSP1轴调控急性髓系白血病细胞铁死亡抵抗机制
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本研究首次揭示NSUN2通过RNA m5C甲基化修饰稳定FSP1表达，促进急性髓系白血病（AML）细胞铁死亡（ferroptosis）抵抗，为AML治疗提供新的靶点和预后标志物。该机制为克服治疗耐药提供双策略干预方法，具有显著临床转化潜力。
文献概述
本文《NSUN2-mediated cytosine-5 methylation of FSP1 protects acute myeloid leukemia cells from ferroptosis》，发表于《Molecular Cancer》杂志，回顾并总结了RNA m5C甲基转移酶NSUN2在AML进展中的功能及其对铁死亡通路的调控作用。文章揭示了AML细胞中NSUN2的高表达与患者不良预后的相关性，并深入解析其通过m5C-YBX1-FSP1轴增强铁死亡抗性机制。
背景知识
急性髓系白血病（AML）是一种高复发率和治疗耐药的血液系统恶性肿瘤，目前主要挑战包括化疗耐药、靶向治疗效果有限及缺乏有效生物标志物。铁死亡作为脂质过氧化物积累引发的程序性细胞死亡，近年来成为癌症治疗新靶点，其关键调控因子FSP1在多种实体瘤中高表达并参与治疗抵抗，但在AML中的调控机制尚不清楚。NSUN2是RNA m5C甲基转移酶，已被报道在膀胱癌、肝癌中稳定促癌转录本，但其在AML中的功能尚未阐明。本研究基于基因表达谱分析、m5C甲基化测序、RIP及功能验证，系统揭示NSUN2通过m5C修饰FSP1转录本并促进其稳定表达，从而抑制AML细胞铁死亡通路。该研究为AML治疗提供新的靶点，同时拓展RNA表观组在血液系统肿瘤中的作用认知。
研究方法与实验
研究团队通过生物信息学分析AML患者样本中的NSUN2表达，结合体外与体内功能验证，构建稳定敲低NSUN2和FSP1的AML细胞系及小鼠异种移植模型。采用RNA-seq、m5C-RIP、RNA结合蛋白免疫沉淀（RIP）及3’UTR荧光素酶报告系统，揭示NSUN2对FSP1的m5C修饰及其与YBX1蛋白的相互作用。通过铁离子检测、脂质过氧化物探针BODIPY C11及透射电镜观察线粒体形态，评估NSUN2敲低对铁死亡的致敏作用。进一步引入NSUN2小分子抑制剂MY-1B和FSP1抑制剂iFSP1，测试其在单药及联合治疗中的抗肿瘤活性。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次建立RNA m5C修饰与AML铁死亡调控的直接联系，为AML预后判断提供新的生物标志物。靶向NSUN2或FSP1可作为克服AML耐药的潜在策略，并为联合诱导铁死亡与凋亡的治疗方案奠定基础。未来研究可探索NSUN2-FSP1通路在其他血液肿瘤中的作用，以及针对该轴的临床前药物开发与转化。
结语
AML的治疗耐药与疾病复发仍是临床主要挑战。本文通过系统研究揭示NSUN2-FSP1-YBX1轴在RNA m5C修饰与铁死亡抗性中的核心作用，为AML治疗提供新的分子靶点和干预策略。研究发现NSUN2的甲基转移酶活性对FSP1稳定表达至关重要，且其抑制剂MY-1B和iFSP1在与标准治疗药物联用时表现出协同杀伤效应，为AML治疗提供潜在组合疗法。该研究不仅拓展了AML铁死亡机制认知，也为RNA表观转录组在血液肿瘤中的功能提供新证据，未来可进一步评估该轴在临床样本中的表达谱及作为治疗靶点的可行性。
