Molecular Cancer
TRIM24与NRF2双重靶向治疗肺鳞状细胞癌的新策略

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该研究通过CRISPRa/dCas9筛选技术，鉴定出TRIM24是NRF2依赖性肺鳞状细胞癌（LUSC）细胞存活的关键调节因子。研究揭示了TRIM24通过稳定PI3Kα促进癌细胞存活，其缺失导致细胞凋亡和铁死亡，为LUSC的靶向治疗提供新思路。

 

文献概述
本文《Double vulnerability of active-NRF2 lung squamous cell carcinoma to NRF2 and TRIM24》，发表于《Molecular Cancer》杂志，回顾并总结了肺鳞状细胞癌（LUSC）中NRF2信号通路的异常激活及其对细胞存活的影响，同时筛选并验证了TRIM24作为潜在治疗靶点。文章还描述了在患者来源的类器官和异种移植模型中，NRF2和TRIM24的双重缺失如何诱导肿瘤消退，为LUSC治疗提供新方向。

背景知识
Lung squamous cell carcinoma (LUSC) 是非小细胞肺癌中最难治疗的亚型之一，其缺乏特异性靶向治疗方案，预后较差。NRF2作为调控氧化应激反应的关键转录因子，其基因NFE2L2的激活突变或KEAP1的失活突变在LUSC中频繁发生，导致NRF2信号通路持续激活，增强癌细胞对氧化应激的耐受性。TRIM24作为NRF2调控网络的新靶点，其功能在LUSC中的作用尚不明确。本研究通过CRISPRa/dCas9筛选，结合类器官和异种移植模型，系统性分析TRIM24如何调控NRF2信号并影响癌细胞存活，为靶向治疗提供理论依据。

 

提供稳定、可遗传的基因编辑大小鼠模型，涵盖全身敲除、条件性敲除、基因敲入等，适用于研究基因功能、疾病机制及药物开发，支持IND申报。

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研究方法与实验
研究团队利用多个LUSC细胞系及患者来源的类器官模型，构建doxycycline诱导的shRNA系统以敲低NFE2L2。随后，通过CRISPRa/dCas9系统进行全基因组激活筛选，寻找在NRF2缺失情况下可恢复细胞活力的基因。筛选结果中TRIM24被鉴定为关键存活因子。进一步通过分子生物学及免疫沉淀实验，揭示TRIM24与PI3Kα形成复合物，稳定其蛋白表达，从而维持癌细胞存活。在动物模型中，NRF2敲除显著抑制肿瘤生长，而TRIM24缺失加剧细胞死亡，尤其在NRF2高表达背景下。

关键结论与观点

• NRF2在部分LUSC细胞中呈现组成性激活，这些细胞对NRF2缺失高度敏感。
• TRIM24缺失在NRF2高表达细胞中显著诱导细胞凋亡和铁死亡。
• TRIM24通过结合并稳定PI3Kα，维持癌细胞存活。
• 在NRF2缺失细胞中，过表达PI3Kα可恢复细胞活力。
• 研究揭示TRIM24可作为LUSC的潜在治疗靶点，尤其适用于NRF2激活的肿瘤。

研究意义与展望
该研究为LUSC的靶向治疗提供新策略，尤其强调TRIM24作为NRF2下游关键效应分子的潜力。未来可开发TRIM24抑制剂，针对NRF2激活的LUSC患者。此外，该机制可能适用于其他NRF2依赖性肿瘤，如头颈鳞癌、食管癌等。进一步研究应评估TRIM24抑制剂在动物模型中的有效性，并探索其在临床转化中的应用。

 

提供全基因组人源化模型，保留完整基因序列，适用于研究人类基因表达调控及疾病机制，支持基因治疗与抗体药物开发。

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结语
本研究系统性地揭示了LUSC中NRF2和TRIM24双重依赖机制，为靶向治疗提供新靶点。通过CRISPRa/dCas9筛选，作者鉴定TRIM24在NRF2缺失情况下是细胞存活的关键因子。TRIM24缺失导致PI3Kα降解，触发癌细胞死亡，尤其是在NRF2激活的背景下。该机制在类器官和异种移植模型中均得到验证，提示TRIM24抑制剂可能用于治疗LUSC。研究还强调了LUSC中基因拷贝数变化对NRF2活性的影响，以及CUL3突变在KEAP1调控中的作用。这些发现不仅拓展了我们对LUSC分子机制的理解，也为未来精准治疗提供了理论基础，特别是在缺乏有效靶向治疗的背景下。此外，该机制可能适用于其他NRF2驱动的肿瘤，具有广泛的应用前景。

 

Miriam Sánchez-Ortega, Antonio Garrido, Lorena Sanz, Ming Sound Tsao, and Ana Clara Carrera. Double vulnerability of active-NRF2 lung squamous cell carcinoma to NRF2 and TRIM24. Molecular Cancer.