Circulation Arrhythmia and Electrophysiology
早期心房重构驱动法布里病心律失常

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本研究首次揭示法布里病（FD）患者在心肌病发生前即出现P波时限缩短及PQ间期变化，并通过基因编辑iPSC心房模型重现了心律失常易感性。这些发现为早期干预提供了新靶点。

 

文献概述
本文《Early Atrial Remodelling Drives Arrhythmia in Fabry Disease》，发表于《Circulation Arrhythmia and Electrophysiology》杂志，回顾并总结了法布里病患者在不同心肌病阶段的心电图变化，并开发了一种新型基因编辑心房iPSC模型，结合计算机模拟技术，深入解析心律失常机制。

背景知识
法布里病（Fabry Disease, FD）是一种X染色体隐性遗传的溶酶体贮积症，由GLA基因突变导致α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）功能缺陷，进而引起鞘糖脂Gb3在多个器官中积累，尤其在心脏中导致心肌肥厚、纤维化和心律失常。心房颤动（AF）是FD患者常见并发症，但其细胞机制尚不明确。本研究利用12导联心电图分析、基因编辑的iPSC心房模型及计算机模拟，揭示了心房电重构的早期变化。FD患者中P波时限和PQ间期缩短在早期阶段已被发现，且与心房颤动发生风险增加相关。研究填补了早期心房电生理异常机制的空白，为心律失常的早期干预提供理论依据。

 

提供多种基因编辑大小鼠模型，包括基因敲除、条件性敲除、点突变等，适用于心房重构、心律失常等疾病研究，支持从模型构建到表型分析的全流程服务。

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研究方法与实验
研究纳入115名不同心肌病阶段的FD患者及40名健康对照，进行12导联心电图分析，测量P波时限、PQ间期、QRS时限等参数。同时，利用CRISPR-Cas9技术构建携带GLA p.N215S突变的iPSC，并定向分化为心房样心肌细胞（iPSC-CMs），进行膜片钳电生理记录、收缩力分析及钙瞬变光学标测。数据导入计算机模拟的双心房模型，评估心律失常易感性。

关键结论与观点

• FD患者在心肌病1期即出现P波时限和PQ间期缩短，且房性早搏发生率升高，房颤风险增加。
• GLA p.N215S iPSC心房细胞显示α-Gal A表达降低及Gb3积累增加。
• 突变iPSC心房细胞具有更正向的舒张膜电位、更快的动作电位上升速度、更高的收缩力及钙瞬变幅度，同时钙瞬变持续时间延长。
• 突变细胞中延迟后除极（DAD）发生率显著升高，提示细胞兴奋性增强，易引发异位节律。
• 计算机模拟显示，这些细胞变化可导致P波形态改变，并增加房颤易感性，与临床早期FD心肌病患者一致。

研究意义与展望
该研究首次系统解析FD相关心房电重构的细胞机制，揭示了早期心电图改变的分子基础，为心律失常的早期干预提供潜在靶点。未来可进一步结合体内动物模型及多组学分析，探索心房重构的分子网络，并开发针对Gb3沉积的特异性治疗策略，如酶替代或底物减少疗法，以延缓心律失常的发生。

 

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结语
本研究通过多组学分析及基因编辑iPSC模型，揭示了法布里病早期阶段即存在心房电重构，包括P波时限和PQ间期缩短、动作电位上升速度加快及钙处理异常。这些变化与房颤易感性增加相关，提示心房细胞自主电生理异常可能为FD心律失常的主要驱动因素。研究为早期心电图筛查及个体化干预提供了理论支持，并建议未来研究应聚焦于心房重构的分子机制及治疗靶点，以降低FD相关心律失常和猝死风险。通过结合基因编辑、iPSC技术与计算机模拟，该研究为心房心肌病机制研究及治疗开发提供了新范式。

 

Ashwin Roy, Christopher O’Shea, Albert Dasí, Katja Gehmlich, and Richard P Steeds. Early Atrial Remodelling Drives Arrhythmia in Fabry Disease. Circulation. Arrhythmia and electrophysiology.