Nature Cardiovascular Research
AIMP3通过调控甲硫氨酰tRNA合成酶的编辑活性维持心脏稳态
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本研究揭示了AIMP3在心脏稳态中的关键作用，其缺失导致同型半胱氨酸（Hcy）积累，进而诱导氧化应激、线粒体功能障碍和细胞死亡。该发现为心脏疾病中蛋白质稳态失调的机制提供了新的见解。
文献概述
本文《AIMP3 maintains cardiac homeostasis by regulating the editing activity of methionyl-tRNA synthetase》，发表于Nature Cardiovascular Research杂志，回顾并总结了AIMP3蛋白通过调控MetRS的Hcy编辑功能在维持心脏稳态中的作用。文章指出，AIMP3缺失会导致严重的致死性心肌病，且与Hcy代谢失衡相关。研究进一步揭示了Hcy积累在心脏中引发的蛋白聚集、氧化应激、自噬活化以及细胞死亡等机制，为心力衰竭中蛋白质稳态紊乱的病理机制提供了新的视角。
背景知识
在哺乳动物中，九种氨酰tRNA合成酶（ARSs）和三种辅助因子（AIMP1–3）组成多合成酶复合物（MSC），该复合物不仅参与翻译过程，还在非翻译信号传导中发挥作用。尽管已有研究指出AIMP3在干细胞衰老和自噬中的调控作用，但其在成体心脏中的生理功能仍不清楚。本文利用心肌细胞特异性敲除Aimp3的小鼠模型，研究AIMP3在心脏稳态中的功能。研究发现，尽管MetRS在MSC中的定位、tRNA甲基化活性及整体蛋白合成能力未受影响，AIMP3的缺失显著削弱了MetRS对Hcy的编辑活性，导致Hcy积累，从而引发氧化应激、蛋白聚集和线粒体功能障碍。这些结果揭示了AIMP3在心脏中维持翻译保真度和细胞存活的新机制。
研究方法与实验
研究人员构建了成年小鼠心肌细胞特异性敲除Aimp3的模型（A3cKO），通过Cre-LoxP系统实现Aimp3基因的条件性缺失。利用超声心动图、组织染色、分子生物学检测等手段评估心脏功能及病理变化。进一步通过细胞模型验证AIMP3对MetRS编辑活性的影响，包括HEK293细胞中的RNA干扰实验、自噬通量分析及ROS检测。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次揭示了AIMP3在心脏稳态中的非翻译功能，为心力衰竭中Hcy代谢失调的机制提供了新的理解。未来可进一步研究AIMP3调控MetRS编辑活性的分子机制，并探索其在其他组织中的作用。此外，针对Hcy积累的干预可能为心脏疾病提供新的治疗策略。
结语
本文通过构建Aimp3心肌细胞特异性敲除小鼠模型，揭示了AIMP3在维持心脏稳态中的关键作用。研究发现，AIMP3调控MetRS对Hcy的编辑活性，防止其错误掺入新生蛋白。当AIMP3缺失时，MetRS对Hcy的编辑能力下降，导致Hcy积累，从而诱导氧化应激、蛋白聚集、线粒体功能障碍及自噬活化，最终引发细胞坏死和心脏衰竭。这一机制不仅拓展了我们对MSC功能的理解，也为心力衰竭的治疗提供了新的靶点。
