Journal of Experimental & Clinical Cancer Research
PARP-1作为内源性雌激素受体阳性乳腺癌的新靶点

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本研究揭示了PARP-1在内源性及突变型ERα阳性乳腺癌中的关键调控作用，为克服内分泌治疗耐药提供了新的治疗策略。

 

文献概述
本研究探讨了PARP-1在ERα野生型及Y537S突变型乳腺癌细胞中的作用，发现PARP-1不仅被雌激素上调，而且其活性对ERα及其共激活因子FoxA1的启动子结合能力至关重要。此外，在动物模型中，PARP-1抑制剂niraparib与ERα拮抗剂lasofoxifene联合使用显著抑制了突变型乳腺癌的生长。研究还表明，PARP-1高表达与乳腺癌不良预后相关，其表达水平与Nottingham预后指数及肿瘤分级呈正相关。

背景知识
乳腺癌是女性中最常见的上皮性恶性肿瘤之一，其中约80%的病例为ERα阳性。尽管内分泌治疗显著改善了这类患者的预后，约40%的患者最终对治疗产生耐药性。ERα基因（ESR1）的获得性突变，如Y537S和D538G，已被证实可稳定ERα的激活功能，使其对传统内分泌治疗不敏感。因此，寻找新的治疗靶点对于克服耐药性、提高治疗效果至关重要。

 

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研究方法与实验
研究中使用了MCF7和T47D乳腺癌细胞系，这些细胞系被工程化以表达ERα野生型或Y537S突。通过免疫印迹、免疫荧光、基因沉默、实时PCR、启动子分析、染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）等方法，评估PARP-1在ERα调控中的作用。此外，将MCF7 ERα Y537S细胞注入NSG小鼠乳腺导管中，并使用生物发光成像、组织学分析及RNA测序分析评估niraparib和lasofoxifene的疗效。

关键结论与观点

• PARP-1的表达受ERα调控，且在ERα野生型和Y537S突变型细胞中均被雌激素诱导上调。
• PARP-1的沉默或抑制可减少ERα及其共激活因子FoxA1在靶基因启动子区域的结合，进而降低ERα转录活性。
• 在ERα Y537S突变型MCF7细胞异种移植模型中，PARP-1抑制剂niraparib与ERα拮抗剂lasofoxifene联用可显著降低肿瘤生长。
• RNA测序分析表明，niraparib可下调ERα信号通路相关基因表达，进一步支持其作为治疗靶点的潜力。

研究意义与展望
本研究为内源性ERα阳性及突变型乳腺癌提供了一种新的治疗策略，即靶向PARP-1。该发现可能为内分泌治疗耐药患者提供更有效的联合治疗方案。未来，PARP-1在ERα阳性乳腺癌中的机制研究将有助于开发更精准的治疗策略。

 

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结语
本研究系统地分析了PARP-1在ERα野生型及Y537S突变型乳腺癌细胞中的作用。结果表明，PARP-1不仅被ERα调控，而且在ERα转录活性及DNA结合中发挥关键作用。其沉默或药理抑制可有效抑制乳腺癌细胞的增殖。动物实验进一步证实了PARP-1抑制剂niraparib与ERα拮抗剂lasofoxifene联用的抗肿瘤活性。这些数据支持PARP-1作为内源性及突变型ERα阳性乳腺癌的新型治疗靶点，为克服内分泌治疗耐药提供了新的方向。未来研究应进一步探索PARP-1在ERα信号传导中的分子机制，并评估其在临床试验中的治疗潜力。

 

Azzurra Zicarelli, Marianna Talia, Muriel Lainé, Marcello Maggiolini, and Geoffrey L Greene. PARP-1 as a novel target in endocrine-resistant breast cancer. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research : CR.