Journal for Immunotherapy of Cancer
预临床模型对CAR-T细胞疗法临床试验的预测价值：系统综述与荟萃分析
小赛推荐：
本文为当前CAR-T细胞疗法的预临床研究与临床转化之间的差距提供了系统性分析，揭示了现有小鼠模型在预测疗效与毒性方面的局限性。研究强调了优化动物模型（如syngeneic或humanized模型）以提升临床相关性的必要性。
CAR-T细胞疗法在血液系统肿瘤中已取得显著疗效，但在实体瘤中的应用仍受限。预临床动物模型在肿瘤免疫治疗研究中至关重要，但其在多大程度上能准确预测临床试验结果仍不清楚。本文系统回顾并荟萃分析了CAR-T单药治疗的临床试验及其对应的预临床研究，评估模型的预测能力。研究还使用机器学习模型分析CAR结构、肿瘤类型及实验条件对疗效和毒性的预测价值，以期为未来模型优化提供依据。
本文系统检索了PubMed和ClinicalTrials.gov中的相关研究，最终纳入105项临床试验和180项预临床研究，涵盖44种不同的CAR结构。研究分析了疗效（包括完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展）和安全性（包括CRS、ICANS、GvHD、血液毒性等）指标。结果发现，血液系统肿瘤的总体缓解率（ORR）显著高于实体瘤，且伴随更高的毒性发生率。而在预临床研究中，仅4%使用免疫健全的小鼠模型（syngeneic），大多数研究采用免疫-deficient或compromised模型，如NSG小鼠，这可能影响毒性评估和疗效预测。此外，预临床研究中报告的疗效多为部分缓解或肿瘤缩小，而在免疫健全模型中更常见完全清除。研究还训练了多个机器学习模型，包括仅使用预临床数据（模型A）、将预临床数据与临床数据结合（模型B）以及仅使用临床数据（模型C）进行疗效预测。模型A、B、C的预测能力通过Macro F1和AUC评估。结果显示，模型B和C在预测临床疗效方面表现良好（F1 >0.8），而模型A在预临床疗效预测中表现不佳（F1 <0.5），表明当前预临床模型未能有效反映其自身疗效。模型D则尝试预测连续变量ORR，发现实体瘤类型对疗效具有显著负向影响。整体来看，尽管部分预临床变量（如CAR结构、靶点、共刺激域）对疗效预测有贡献，但模型的预测能力仍受限，尤其在实体瘤领域。研究还指出，预临床研究中对毒性的报告严重不足，可能影响对CAR-T细胞治疗安全性的评估。此外，许多预临床研究未采用与临床一致的靶点或疾病模型，进一步削弱其预测能力。研究建议未来应更多使用免疫健全或humanized小鼠模型，以更真实地模拟人类肿瘤微环境，提高临床转化成功率。
该研究揭示了当前预临床模型在预测CAR-T细胞治疗临床疗效与安全性方面的局限性，尤其在实体瘤研究中表现欠佳。尽管机器学习模型在部分场景下能有效预测疗效，但整体预临床数据的异质ogeneity及缺乏标准化评估流程仍限制其应用。未来研究应注重开发更接近人类免疫环境的模型，如syngeneic或humanized小鼠，并加强毒性与疗效的标准化报告。同时，建议提高预临床研究的透明度，包括对阴性结果的报告，以更全面评估CAR-T细胞疗法的潜力。
