Molecular Cancer
纳米粒子介导STING激动剂与放疗协同增强抗肿瘤免疫
小赛推荐：
本文系统总结了放疗（RT）激活cGAS-STING通路诱导抗肿瘤免疫应答的机制，并探讨了纳米医学如何通过靶向递送STING激动剂和放射增敏克服传统STING激动剂的局限性。此外，还分析了放疗与STING激动剂联合治疗的临床试验进展与挑战，为下一代放疗-免疫联合治疗提供新思路。
放疗是超过50%癌症患者的重要治疗手段，主要通过电离辐射诱导DNA损伤实现抗肿瘤效应。近年来，放疗被发现不仅能诱导免疫原性细胞死亡（ICD）还可激活cGAS-STING通路，从而触发I型干扰素（IFN）分泌，增强抗肿瘤免疫应答，产生远端“非照射病灶”的“远端效应”（abscopal effect）。然而，肿瘤微环境（TME）的免疫抑制状态限制了放疗的免疫治疗效果。同时，放疗本身激活的cGAS-STING通路信号短暂，不足以维持持久的免疫激活。因此，外源性STING激动剂的联合使用成为研究热点。尽管STING激动剂在临床前研究中显示出良好的抗肿瘤潜力，其系统毒性、细胞膜通透性差及生物利用度低限制了临床转化。纳米医学的发展为解决这些问题提供了新策略，通过纳米粒子递送STING激动剂实现靶向激活，并利用高Z金属纳米材料增强放疗的DNA损伤效应，从而实现放疗与免疫治疗的双重增效。
本文系统分析了放疗对肿瘤免疫微环境的双重调节作用。一方面，放疗通过诱导肿瘤细胞DNA损伤，释放dsDNA进入胞质，激活cGAS-STING通路，从而促进I型干扰素和炎症因子（如IL-6、TNF-α）的分泌，增强树突状细胞（DC）的抗原提呈能力，促进T细胞浸润和NK细胞介导的细胞毒效应。另一方面，放疗也同时诱导免疫抑制信号，如PD-L1表达上调、调节性T细胞（Treg）分化、髓系抑制细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的招募，导致TME向免疫抑制状态转变，限制放疗的免疫治疗效果。STING通路的激活不仅来源于肿瘤细胞，也可通过外泌体、间隙连接或细胞吞噬作用传递至髓系细胞，但其激活强度和持续时间不足，因此需要外源性STING激动剂增强信号。 纳米粒子递送系统被提出作为解决传统STING激动剂局限性的关键策略。例如，高Z纳米材料如氧化铪（HfO₂）可增强放疗诱导的DNA损伤，同时释放TAAs和DAMPs，进一步激活DC和T细胞。纳米载体还可通过表面修饰实现靶向递送，减少脱靶毒性，提高生物利用度。此外，纳米粒子可共载放射增敏剂与STING激动剂，实现协同激活cGAS-STING通路，增强抗肿瘤免疫记忆。本文还综述了多个临床试验，如TAK-676联合放疗的I期试验和IMSA101与放疗及PD-1抑制剂联合的II期试验，但多数尚处于早期阶段或已终止。 本文进一步探讨了cGAS-STING通路在不同细胞类型中的作用。除肿瘤细胞外，该通路在内皮细胞（ECs）、DC、TAM、NK细胞中也具有免疫调节功能。例如，激活肿瘤血管内皮细胞的STING可增强T细胞浸润；DC中STING激活可促进IL-12分泌，提高T细胞应答；TAM中STING信号可促使其向M1表型极化，增强吞噬能力；而NK细胞中STING激活则增强其细胞毒活性。然而，肿瘤细胞中STING表达常缺失或不响应IFN信号，限制其免疫原性。因此，选择性激活TME中特定细胞的cGAS-STING通路成为研究重点。 最后，本文分析了STING激动剂联合放疗在临床转化中的主要挑战，包括代谢稳定性差、脱靶毒性、系统性炎症反应（如细胞因子风暴）及放射诱导组织损伤。这些问题限制了其在肿瘤免疫治疗中的广泛应用。纳米医学策略有望通过精准递送和局部激活克服上述问题，提高治疗指数。
本文系统综述了放疗与STING激动剂联合增强抗肿瘤免疫应答的机制，强调了纳米粒子在克服传统激动剂局限性方面的关键作用。研究指出，放疗可激活cGAS-STING通路，但其作用短暂且常伴随免疫抑制信号，而纳米粒子介导的激动剂递送可增强靶向激活、减少毒性并延长信号。尽管已有多个临床试验探索该联合策略，但多数处于早期阶段，疗效数据有限。未来研究应聚焦于细胞类型特异性激活、TME重编程及多模态治疗的开发，以实现更安全高效的下一代放疗-免疫联合治疗。
