Molecular Cancer
深度解析cGAS-STING信号通路在肿瘤免疫微环境中的精密调控作用

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cGAS-STING信号通路是细胞质DNA传感机制的核心，它通过识别异常定位的核DNA或线粒体DNA（mtDNA），在先天免疫应答和肿瘤免疫监视中发挥关键作用。常规抗肿瘤治疗如放疗或化疗可诱导基因组不稳定性与线粒体应激，从而激活cGAS-STING通路，促进I型干扰素（IFN-I）和促炎性细胞因子的分泌，重塑TIME。然而，TIME的复杂性使得该通路的激活具有“双刃剑”效应：一方面它可激活抗肿瘤免疫应答，另一方面也可促进免疫逃逸和转移。本研究旨在深入探讨cGAS-STING通路在TIME中不同细胞类型的调控机制，评估其在癌症免疫治疗中的潜力与挑战，为TIME重编程和免疫治疗耐药克服提供理论支持。

cGAS-STING信号通路作为DNA传感器系统，在细胞质中识别外源或内源DNA，如病毒或肿瘤来源的dsDNA，从而启动先天免疫应答。该通路的激活依赖于锌离子桥接的dsDNA结合，以及cGAS的构象变化和第二信使cGAMP的合成。STING在激活后经历构象重排，从内质网（ER）转移到高尔基体，并在TBK1激酶作用下诱导IRF3的磷酸化与核转位，最终促进IFN-I和ISGs的转录。此外，NF-κB信号也被激活，调控炎症因子的表达。在TIME中，该通路在多种免疫细胞中发挥不同作用：在cDC1中，STING激活可增强抗原交叉呈递和CD8+ T细胞应答，促进抗肿瘤免疫；而在pDCs中，其信号通路常被肿瘤抑制，导致IFN-I分泌减少，削弱抗肿瘤功能。研究还发现，STING激动剂如PolySTING可特异性激活cDC1，增强T细胞浸润，与抗-TIM-3治疗联用时可显著改善cDC2的免疫抑制状态。此外，该通路在T细胞中也具有多重调控作用，例如在CD8+ T细胞中维持其干细胞样特性并促进其抗肿瘤活性；而在Treg细胞中，STING信号可抑制其免疫抑制功能，减少IL-10和TGF-β分泌。研究进一步揭示γδ T细胞中cGAS-STING通路的动态调控，早期肿瘤中cGAMP可激活TBK1-Eomes轴促进IFN-γ分泌，而在晚期肿瘤微环境中，TGF-β通过表观遗传机制抑制STING表达，导致γδ T细胞功能耗竭。针对TAMs的研究显示，STING信号可促进M1型极化并抑制M2型，从而增强抗肿瘤免疫应答，减少免疫抑制性微环境的形成。MDSCs在肿瘤中被STING信号抑制其招募与功能，减少其免疫抑制作用，促进T细胞应答。研究还强调了B细胞在cGAS-STING激活中的双重作用，一方面可被CDNs激活诱导凋亡，另一方面也可因过度激活导致调节性B细胞（Breg）扩增，抑制NK细胞功能。此外，该通路在癌症相关成纤维细胞（CAFs）中也具有调控功能，可逆转免疫抑制性基质微环境，增强抗肿瘤治疗效果。这些研究结果表明，cGAS-STING通路在TIME中具有高度细胞类型特异性调控，其时空激活状态决定了免疫激活与免疫逃逸之间的平衡。因此，如何在特定细胞中精确激活该通路，同时避免系统性炎症或适应性免疫抵抗，是癌症免疫治疗的重要挑战。

本研究全面解析了cGAS-STING信号通路在肿瘤免疫微环境中的多维调控网络，强调其在DC、T细胞、TAM、MDSC、B细胞和CAFs等TIME关键细胞中的作用。该通路的激活可增强抗肿瘤免疫应答，但也可能被肿瘤利用以逃避免疫监视。研究为靶向cGAS-STING通路的癌症免疫治疗提供了理论框架和潜在联合治疗策略，尤其在提升CAR-T、检查点抑制剂及肿瘤疫苗的疗效方面具有重要意义。