Molecular Cancer
基因突变特征预测抗血管联合免疫治疗在晚期食管鳞癌中的疗效
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本研究首次探索安罗替尼联合苯莫司布妥单抗作为无化疗一线治疗晚期食管鳞癌的疗效与安全性，发现TP53+/FAT1+/NOTCH3-突变特征与更好疗效显著相关，为个性化治疗提供潜在生物标志物。
食管癌是全球高发癌症之一，2022年全球新发病例约51万，死亡达44.5万，其中食管鳞状细胞癌（ESCC）在中国及亚洲地区尤为常见。多数患者确诊时已为晚期或转移性阶段，预后较差，5年生存率仅为20%左右。目前，一线治疗主要为含铂双药化疗或联合免疫检查点抑制剂（ICIs），但化疗相关毒副作用较大，限制了其在体能状态差患者中的应用。因此，探索一种无化疗、耐受性良好且疗效持久的治疗方案成为临床需求。本研究基于ALTER-E-003临床试验，评估安罗替尼（anlotinib，抗血管生成多激酶抑制剂）联合苯莫司布妥单抗（benmelstobart，抗PD-L1抗体）在未经系统治疗的晚期ESCC患者中的疗效与安全性，并通过NGS和多重免疫组化（mIHC）探索潜在预测生物标志物，为未来分子分型指导联合治疗提供新方向。
ALTER-E-003是一项多中心、单臂、开放标签的II期临床试验，纳入中国5个中心的46例晚期ESCC患者，所有患者均接受每日口服安罗替尼（第1-14天，12 mg）及每3周静脉注射苯莫司布妥单抗（1200 mg）治疗，持续24个月后改用安罗替尼维持治疗。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）及安全性。研究同时采集患者肿瘤组织样本进行NGS和mIHC分析，以探索预测疗效的分子特征。
研究结果显示，46例患者中，ORR达56.5%（95% CI 41.1–71.1），DCR为91.3%，中位PFS为15.74个月，中位OS尚未达到（NE），但18个月OS率达51.6%。治疗相关不良反应（TRAE）发生率达93.5%，其中3级及以上为28.3%，主要不良反应包括高血压、甲状腺功能异常、贫血等，未报告治疗相关死亡，安全性良好。
NGS分析41例患者样本，发现TP53突变患者在ORR、PFS及OS上均优于野生型患者（63.6% vs 16.7%；15.74 vs 5.91个月；OS未达到 vs 10.92个月），尤其在OS上差异具有统计学意义（P=0.018）。FAT1突变患者亦表现出较高ORR（100% vs 51.4%）及更长PFS（20.58 vs 9.92个月），尽管未达统计学显著性，但OS显著延长（P=0.032）。NOTCH3突变仅在非缓解者中被检测到，且与较短PFS（3.68 vs 17.91个月）和OS（4.73个月 vs NR）显著相关（P=0.002和0.026）。进一步整合TP53+/FAT1+/NOTCH3-突变特征，32例（73%）患者具有该特征，其ORR达65.6%，显著高于无该特征患者（11.1%）（P<0.001），中位PFS延长至17.91个月（vs 5.32个月，P=0.005），中位OS未达（vs 9.59个月，P=0.006）。多重免疫组化分析显示，TP53+/FAT1+/NOTCH3-患者肿瘤微环境中B细胞、T细胞及树突状细胞浸润更丰富，尤其CD23+和CD20+/KI67+细胞比例更高，提示该突变特征可能通过调控免疫微环境增强抗肿瘤免疫应答。
此外，研究还通过GSEA分析发现TP53+/FAT1+/NOTCH3-患者中EMT通路下调，INF-γ及凋亡通路上调，提示该突变特征可能通过抑制上皮间质转化、增强免疫识别及凋亡信号，从而提高治疗响应。尽管PD-L1表达（CPS/TPS）在本研究中未能预测疗效，但TP53、FAT1、NOTCH3基因状态在预测无化疗联合免疫治疗响应中展现出重要价值，提示其可能作为独立于PD-L1的疗效预测生物标志物。
研究进一步验证了TP53+/FAT1+/NOTCH3-特征的独立预后价值，在多变量Cox模型中，该特征仍显著预测PFS（HR=0.18）和OS（HR=0.38）改善，提示其在临床实践中可能作为指导联合治疗选择的重要分子标志物。综上，该研究为晚期ESCC提供了一种耐受性良好、疗效持久的一线治疗方案，并首次识别了与抗血管联合免疫治疗响应显著相关的突变特征，为后续基于生物标志物的个体化治疗提供理论依据。
ALTER-E-003研究首次评估安罗替尼联合苯莫司布妥单抗作为无化疗一线治疗晚期食管鳞癌的疗效与安全性，结果显示ORR达56.5%，DCR为91.3%，中位PFS达15.74个月，中位OS尚未达到，治疗相关不良反应可控。NGS分析识别TP53+/FAT1+/NOTCH3-突变特征与更佳疗效显著相关，ORR达65.6%，中位PFS延长至17.91个月，且OS显著改善，提示该突变特征可作为预测疗效的潜在生物标志物。本研究为晚期ESCC患者提供了一种无化疗、耐受性良好且疗效持久的联合治疗策略，并为未来个体化治疗及临床试验设计提供了分子依据。
