Nature Genetics
染色体21扩增驱动白血病进展并揭示DYRK1A为可靶向治疗靶点

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骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一种起源于造血干细胞的克隆性血液系统恶性肿瘤，包括慢性期和急变期（blast phase, BP-MPN）。尽管慢性期MPN已有多种靶向治疗手段，一旦进展至急变期，患者预后极差，传统化疗无效，且缺乏有效的分子靶向治疗策略。染色体结构变异（SV）和拷贝数变异（CNV）在肿瘤进化中起重要作用，尤其是染色体破碎（chromothripsis）——一种染色体在短时间内发生剧烈断裂和错误修复的基因组紊乱事件。尽管已有研究在多种实体瘤中发现chromothripsis与不良预后相关，但其在血液系统肿瘤中的作用及是否可作为治疗靶点仍不清楚。本研究通过分析64例BP-MPN患者的基因组和转录组数据，发现chr. 21amp在25%的患者中高频出现，并且与不良生存相关。进一步机制研究发现，chr. 21amp通过增强DYRK1A基因表达，激活JAK-STAT信号通路，抑制DNA修复机制，从而促进白血病细胞的生存与增殖，为染色体结构变异在血液肿瘤中驱动疾病进展并提供可靶向机制提供了新证据。

研究团队对64例BP-MPN患者进行了SNP芯片与靶向测序分析，发现25%患者存在chr. 21q22区域的基因组扩增（chr. 21amp），其中部分病例的扩增事件由chromothripsis驱动。这一扩增事件在chr. 21q22.11-21q22.2之间，跨越2.7Mb，包含24个基因。通过整合单细胞转录组（TARGET-seq）分析，研究人员发现只有DYRK1A在chr. 21amp患者中显著高表达，且其启动子区域染色质可及性增加，提示其在疾病进展中的核心作用。进一步研究显示，chr. 21amp与TP53突变高度相关，且患者总体生存率显著降低。通过对HEL和SET2细胞系的DYRK1A基因进行敲除或敲低实验，研究人员发现DYRK1A缺失显著抑制细胞增殖，并在小鼠模型中延长生存期。机制上，DYRK1A通过调节DREAM复合物影响DNA修复效率，同时激活JAK-STAT信号通路，促进白血病细胞的存活与未分化状态。这些发现不仅揭示了染色体结构变异在血液肿瘤中的功能性作用，还为BP-MPN患者提供了一个新的可靶向治疗策略。

本研究首次系统性地揭示了染色体21q22区域扩增在BP-MPN中高频出现，并通过基因组和转录组分析锁定DYRK1A为关键驱动基因。DYRK1A的高表达与不良预后相关，并通过促进JAK-STAT信号和抑制DNA修复机制推动白血病进展。实验模型中，DYRK1A缺失或抑制显著减缓疾病发展，表明其可作为治疗靶点。这些结果不仅为BP-MPN的分子机制提供了新视角，也为染色体结构变异在肿瘤进化中的功能性角色提供了证据，同时提示DYRK1A可能成为血液肿瘤精准治疗的潜在靶标。