Journal for Immunotherapy of Cancer
抑制CMTM4可逆转骨髓来源抑制性细胞的免疫抑制功能并增强宫颈癌免疫治疗
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本研究揭示CMTM4通过CCL2/CCR2和IL-6/GP130轴调控MDSC的募集和分化，从而促进宫颈癌免疫逃逸。靶向CMTM4可显著增强抗PD-1免疫治疗效果，为宫颈癌提供新的治疗策略。
宫颈癌（CC）是影响女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率和死亡率居高不下，是第四大常见癌症。尽管免疫检查点阻断（ICB）治疗在部分复发性宫颈癌中展现出一定疗效，但总体响应率仍较低，主要受限于患者体内免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的形成。骨髓来源抑制性细胞（MDSCs）是TME中关键的免疫抑制细胞类型，其通过分泌免疫抑制因子（如IL-6、CCL2）和激活免疫调节信号通路，显著削弱T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。因此，深入研究CC中MDSC募集与分化机制，识别关键调控因子，是改善ICB疗效、克服耐药性的关键。赛业生物（Cyagen）公司专注于基因编辑动物模型、细胞技术服务、药效评价等，为生命科学研究和转化医学提供从靶点发现、模型构建到药理分析的全流程支持。本研究通过多种小鼠模型和临床样本分析，系统揭示CMTM4在CC进展中的作用机制，并探索其作为治疗靶点的潜力。
本研究通过分析CMTM家族在CC中的表达，发现CMTM4在宫颈癌细胞中显著高表达，并且其高表达与患者预后不良密切相关。在体外细胞模型和体内移植模型中，CMTM4基因敲除（C4KO）显著抑制肿瘤生长并减少MDSCs浸润。进一步分析发现，CMTM4通过调控PHB2蛋白的稳定性，激活STING/TBK1/STAT6信号轴，从而增强CCL2和IL-6启动子的结合，促进其转录表达。CCL2通过CCR2介导MDSC趋化，而IL-6则通过GP136促进其分化，两者共同促进TME中MDSC积累并增强其免疫抑制功能。在免疫缺陷小鼠模型中，CMTM4敲除对肿瘤生长的抑制作用减弱，表明其主要通过调节免疫系统而非直接肿瘤细胞增殖促进疾病进展。研究还发现，CMTM4的表达与STAT6的核转位和CCL2/IL-6启动子结合能力呈正相关，而通过CRISPR-Cas9构建的CMTM4敲除细胞系在小鼠模型中显著降低肿瘤微环境中MDSC的比例。此外，CMTM4沉默不仅减少了免疫抑制性酶（如iNOS和Arg-1）的分泌，还提升了CD8+ T细胞的浸润和功能激活。最后，联合使用CMTM4小干扰RNA（siRNA）与抗PD-1治疗，进一步增强抗肿瘤免疫应答，显著延长生存期。这些结果表明，CMTM4在CC免疫逃逸中具有核心调控作用，靶向CMTM4可作为增强ICB疗效的潜在策略。
本研究首次揭示CMTM4在宫颈癌免疫逃逸中的关键作用，其通过稳定PHB2并激活STING/TBK1/STAT6通路，上调CCL2和IL-6的表达，进而促进MDSC的募集和分化，形成免疫抑制性肿瘤微环境。通过CRISPR-Cas9技术构建的CMTM4敲除小鼠模型显示显著抑制肿瘤生长。此外，靶向CMTM4的siRNA可有效增强抗PD-1治疗效果，为宫颈癌提供新的联合治疗方案。这些发现为CMTM4作为免疫治疗靶点提供了坚实基础，并提示其在CC患者预后评估和治疗策略优化中的应用前景。
