Journal for Immunotherapy of Cancer
ADVISE临床试验：一种快速整合生物标志物指导免疫肿瘤联合治疗策略的可行性研究

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本研究验证了在12个工作日内通过实时生物标志物分析指导免疫肿瘤联合治疗选择的临床可行性。尽管未观察到治疗反应，但该研究强调了个性化生物标志物分析在PD-1耐药肿瘤中的挑战与潜力。

 

文献概述
ADVISE（ADaptiVe biomarker trial that InformS Evolution of therapy）临床试验（NCT03335540）探索了通过免疫组化（IHC）分析肿瘤组织生物标志物，以指导免疫肿瘤（I-O）联合治疗选择的可行性。

背景知识
免疫肿瘤治疗在多种癌症中已显著改善预后，但多数患者仍无明显获益。研究团队基于The Cancer Genome Atlas（TCGA）数据评估了PD-1/PD-L1和其他I-O相关基因的表达情况，并通过IHC检测多个免疫相关生物标志物，包括CD8、GITR、IDO1、LAG-3、NKp46、FOXP3、CSF-1R和PD-L1。基于这些数据，开发了一种治疗选择算法，用于将患者分配至不同的I-O联合治疗组。

 

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研究方法与实验
研究纳入黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌、头颈鳞状细胞癌和胃食管交界/胃癌患者，收集肿瘤组织样本并进行IHC分析。主要终点为在12个工作日内完成生物标志物分析并分配治疗组合的比例。同时，通过TCGA数据评估PD-1与I-O相关基因的共表达模式，验证低/中度T细胞炎症肿瘤中特定生物标志物的上调情况。

关键结论与观点

• 87%（20/23）的合格患者在12个工作日内成功分配治疗方案，达到主要终点。
• 在低/中度T细胞炎症肿瘤中，多个免疫靶点（如LAG-3、GITR、IDO1、CSF-1R）显著上调，提示这些靶点可能作为联合治疗的潜在选择。


• 尽管实现了快速生物标志物分析，但治疗反应不佳，可能与生物标志物阈值设定、样本类型（治疗耐药vs治疗初治）差异有关。


• 研究强调了在PD-1耐药环境中开发整合生物标志物的复杂性，建议未来研究应基于特定肿瘤类型和治疗史优化生物标志物阈值。

研究意义与展望
本研究证实了在临床试验中12个工作日内完成生物标志物分析的可行性，为后续个性化I-O治疗选择提供参考。未来研究需纳入更大样本量，并优化生物标志物的动态表达阈值，以提升PD-1耐药患者的治疗响应率。此外，研究提示在生物标志物开发中需考虑肿瘤微环境的异质性和空间表达特征，以实现更精准的治疗指导。

 

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结语
ADVISE临床试验首次系统性评估了基于实时生物标志物分析快速分配免疫肿瘤联合治疗的可行性。尽管87%的患者在12个工作日内完成生物标志物分析并启动治疗，但整体治疗响应率较低，提示在PD-1耐药患者中，生物标志物的表达模式可能与治疗初治患者存在显著差异。该研究强调了生物标志物开发中需考虑肿瘤微环境的复杂性、免疫细胞的空间分布以及患者治疗史。未来研究应基于特定肿瘤类型和治疗经验优化生物标志物阈值，以提高I-O联合治疗的临床应用价值。此外，研究也为多中心临床试验中的组织样本处理、生物标志物分析时效性提供了实践参考，推动精准医学在免疫肿瘤治疗中的应用。

 

Jason J Luke, Katherine Bever, F Stephen Hodi, Riyue Bao, and Tim Reilly. Rationale and feasibility of a rapid integral biomarker program that informs immune-oncology clinical trials: the ADVISE trial. Journal for Immunotherapy of Cancer.