Alzheimer’s & Dementia
APOE基因与轻认知障碍和痴呆中的神经精神症状相关
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该研究通过大规模全基因组关联研究（GWAS）发现APOE ε4等位基因不仅与阿尔茨海默病相关，还与多种神经精神症状（NPS）如激越、焦虑、淡漠、妄想和幻觉独立相关。研究进一步揭示这些症状与认知障碍的严重程度部分中介，为痴呆相关行为症状的遗传机制提供了新见解。
痴呆相关的神经精神症状（NPS）是影响患者生活质量的重要因素，约60%的轻度认知障碍（MCI）患者和75%的痴呆患者会经历这些症状，包括淡漠、抑郁、焦虑、激越、睡眠障碍、妄想和幻觉等。这些症状不仅加重功能障碍，还显著提高护理负担和机构化护理需求。尽管目前已有治疗认知障碍的药物，但针对NPS的有效治疗仍有限，且副作用明显，因此迫切需要发现新的治疗靶点。遗传研究被认为可以为这些行为和心理症状提供线索，但过去的研究主要集中在精神疾病或特定痴呆相关基因，而APOE作为阿尔茨海默病的主要遗传风险因子，其在NPS中的作用尚未完全明确。本研究通过分析超过12,800名MCI或痴呆患者的GWAS数据，探索与NPS相关的遗传变异，同时在两个独立队列中进行验证。研究团队还进行了中介分析，评估APOE变异是否通过影响认知障碍的严重程度间接导致NPS，或者是否具有独立作用。这为未来研究提供了重要的遗传线索，并可能帮助开发更有效的干预策略。
本研究基于美国阿尔茨海学中心（ADRC）的统一数据集（UDS）开展全基因组关联研究（GWAS），纳入12,806名具有欧洲遗传血统的轻度认知障碍（MCI）或痴呆患者。研究者使用Neuropsychiatric Symptom Inventory Questionnaire（NPI-Q）评估九种NPS症状：激越、焦虑、淡漠、妄想、抑郁、失抑制、幻觉、易激惹、夜间行为异常。GWAS分析中，研究者调整性别、批次和10个遗传主成分（PCs），并使用PLINK进行逻辑回归分析。显著关联定义为p值小于5×10⁻⁸，主要SNP通过greedy clustering方法筛选（r² < 0.1，间隔至少250 kb）。研究发现，APOE基因区域的rs429358与多种NPS（激越、焦虑、淡漠、妄想、幻觉）显著相关，而chr9上的rs7039188（ADAMTSL1基因）仅与激越相关。中介分析显示，APOE ε4对NPS的影响部分通过认知障碍严重程度（CDR评分）和认知障碍发病年龄进行中介，但其对激越、焦虑、妄想和幻觉的影响仍具有独立作用。研究团队进一步在ADNI和BioVU两个独立队列中进行验证。在ADNI队列中，APOE区域的SNPs在激越、焦虑、淡漠、妄想和抑郁中仍显著，而ADAMTSL1的SNP未被复现。在BioVU队列中，APOE SNPs与NPS相关药物使用显著关联，但方向与发现队列相反，可能与队列特征或表型定义差异有关。研究者进一步指出，尽管APOE ε4已知促进AD进展，但其对NPS的独立影响可能为痴呆治疗提供新靶点。
该研究首次系统性地揭示APOE ε4等位基因与痴呆相关神经精神症状（NPS）的独立遗传关联。通过大规模GWAS分析和两个独立队列的验证，研究发现APOE变异不仅与认知障碍相关，还显著影响激越、焦虑、淡漠、妄想和幻觉等行为症状。中介分析进一步表明，这些症状的部分影响不完全依赖于认知障碍的严重程度，而是通过其他机制介导。研究结果为痴呆相关行为症状的遗传基础提供了强有力的证据，并提示APOE可能通过影响神经炎症、突触调控等机制参与NPS的形成。未来需要更大规模的GWAS来发现更多NPS相关基因，并进一步研究APOE与其他症状的分子机制。
