Molecular Cancer
单细胞转录组揭示MASH向肝癌转变过程中免疫微环境的重编程

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该研究首次系统解析了MASH向肝癌（HCC）转变过程中肝脏免疫微环境的深度重编程，并发现ApoE在肝癌发生中的关键作用，为MASH相关肝癌的免疫治疗和药物开发提供了新靶点。

 

肝细胞癌（HCC）是全球最常见的肝癌类型，约90%的HCC病例与肝硬化和慢性炎症相关。近年来，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，原NASH）已成为HCC的重要诱因之一，其相关肝癌的发病率不断上升，且部分HCC患者在无肝硬化的情况下发生，提示其独特的发病机制。目前，尚无针对MASH的有效治疗手段，使得HCC的预防和干预极具挑战。该研究通过构建经典的STAM小鼠模型，结合单细胞转录组分析、流式细胞术和多重免疫组化，全面解析MASH向HCC转变过程中免疫微环境的动态变化，并鉴定出关键基因ApoE在该过程中的作用，为免疫治疗和靶向药物开发提供理论支持。

 

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研究团队首先构建了STAM小鼠模型，该模型模拟了MASH向HCC的病理过程，并通过scRNA-seq分析从正常饮食、MASH及HCC相关组织中分离的CD45+免疫细胞。在31,822个细胞中，研究人员鉴定出23个主要细胞簇，涵盖T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞等。他们发现，在MASH向HCC转变过程中，CD4+ T细胞和CD8+ T细胞呈现免疫耗竭状态，具体表现为IKZF2+OX40+FOXP3+CD4+和GZMK+LAG-3+PD-1+CD4+、CD8+及γδ T细胞的逐渐积累。此外，调节性T细胞（Treg）和耗竭型γδ T细胞的增加也显著抑制了免疫监视功能。B细胞在MASH阶段开始分化并成熟为免疫抑制表型，如IgA+ B细胞，进一步削弱抗肿瘤免疫。NK细胞在HCC阶段显著减少，且其激活标志物如GZMA表达下调，提示其抗肿瘤能力被抑制。通过GSVA和SCENIC分析，研究人员揭示了与免疫耗竭和免疫抑制相关的关键信号通路，包括ApoE-PI3K-AKT-NF-κB和ApoE-PI3K-AKT-c-Jun/c-Fos通路。在ApoE敲除小鼠中，这些信号通路被抑制，进而减缓MASH向HCC的进程，表明ApoE在该转变中具有促癌作用。研究还通过流式细胞术和多重免疫组化验证了相关T细胞亚群的积累，特别是在肿瘤区域，进一步支持其在免疫逃逸中的作用。

 

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本研究通过单细胞转录组学手段系统揭示了MASH向HCC转变过程中肝脏免疫微环境的重编程，包括T细胞耗竭、B细胞免疫抑制表型的获得、NK细胞功能下降以及肿瘤相关巨噬细胞的积累。同时，ApoE被鉴定为驱动这一转变的关键分子，其缺失可显著抑制HCC的发展。这些结果不仅为MASH相关HCC的发病机制提供了新的分子见解，也为靶向ApoE的免疫治疗策略奠定了基础。

 

Yu Huang, Ying Xie, Yuqing Zhang, Zhinan Yin, and Xue-Jia Lin. Single-cell transcriptome reveals the reprogramming of immune microenvironment during the transition from MASH to HCC. Molecular Cancer.