KRAS G12D走向联合治疗验证：恒瑞医药胰腺癌三药方案启动I/II期临床

核心进展

据医药魔方“中国之声”9月报道，恒瑞医药在中国针对胰腺癌及实体瘤患者，启动了一项I/II期临床试验，评估其自研的KRAS G12D选择性抑制剂HRS-4642、KRAS多选择性（pan-KRAS）抑制剂HRS-7172，以及PD-L1单克隆抗体阿得贝利单抗的联合用药方案。

关键信息如下：

• 试验阶段：I/II期，于中国启动
• 方案构成：涉及3款管线药物——HRS-4642（KRAS G12D选择性抑制剂）、HRS-7172（pan-KRAS小分子抑制剂）、阿得贝利单抗（PD-L1单抗）
• 目标人群：胰腺癌及其他实体瘤患者
• 主要目的：探索联合方案的安全性与初步有效性

该试验之所以受到关注，在于它将长期受口袋成药性难题制约的KRAS G12D靶点，推入了联合策略的验证阶段，且所选战场正是未满足需求最集中的胰腺癌。

机制价值与赛道判断

KRAS是人类肿瘤中突变频率最高的癌基因之一，但因蛋白表面平滑、与GTP亲和力极高，长期被视为“不可成药”靶点。G12C抑制剂的落地验证了Switch-II口袋的成药性，而G12D作为胰腺癌中最常见的KRAS突变亚型，全球尚无获批药物。HRS-4642代表恒瑞在G12D选择性路线上的卡位；HRS-7172的多选择性设计则扩大突变覆盖、为耐药管理预留空间；阿得贝利单抗的加入引入免疫联合维度，构成“靶向+IO”的完整叙事。

在KRAS赛道，单靶点单药的窗口期正在快速收窄，下一阶段的同赛道竞争将由突变覆盖度、联合策略与耐药管理共同决定。G12D抑制剂联合免疫治疗能否在胰腺癌中跑出可复制的临床信号，是整条赛道的关键推演点。

对研发策略的启发

对fast-follow团队而言，本试验的参考价值主要有三点：其一，联合已成为默认项——靶向单药在胰腺癌中疗效有限，与PD-L1轴的协同探索需要前置到临床设计之初；其二，覆盖广度即护城河——无论深耕单一亚型还是走pan-KRAS路线，早期分子设计都须权衡选择性与耐药谱；其三，验证效率决定节奏——早期研发需尽快闭合“靶点功能—体内药效—生物标志物”的证据链。

这意味着，团队在推进候选分子前通常需完成模型选择，备齐KRAS突变细胞系面板、患者来源移植模型及基于基因工程小鼠的体内药效评价体系，以支撑成药性判断与转化潜力评估。

总结与展望

试验启动并非终点，联合方案的安全窗与初步临床信号，将决定这条赛道能挖多深。当恒瑞将G12D选择性、pan-KRAS覆盖与IO联合三线并置时，同赛道竞争已进入体系化比拼阶段。对研发团队而言，机制验证阶段的模型资源值得提前布局：例如通过专业平台获取成熟的Kras基因敲除小鼠模型，用于靶点功能确认与体内药效预研，可显著缩短模型构建周期、提升早期研发的迭代效率。KRAS G12D的成药问题，正从“能不能做”转向“谁先跑通”。