iPSC的价值并不止于获得“多能细胞”。真正决定疾病模型和药物研究能否落地的，是能否把iPSC稳定地分化成与研究问题匹配的功能细胞。本文围绕神经、心血管、内胚层、血液免疫以及眼科等主要方向，梳理iPSC定向分化的选型逻辑、常见评价指标和业务承接路径。
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点击获取完整版 PDF一、iPSC为什么能够分化成多种功能细胞？
iPSC处于多能状态，理论上可以沿外胚层、中胚层和内胚层三个主要胚层方向进一步分化。定向分化的核心并不是简单更换培养基，而是通过时序性调控关键信号通路，模拟早期发育过程中细胞命运决定、谱系承诺和成熟化的过程，使细胞逐步从多能状态进入特定祖细胞阶段，再形成目标功能细胞。
因此，同一种iPSC可以根据研究目标被引导为神经祖细胞、皮质神经元、运动神经元、多巴胺能神经元、小胶质细胞，也可以进入心肌、血管内皮、肝细胞、胰岛相关细胞、造血祖细胞、NK/T细胞或视网膜色素上皮细胞等不同谱系。
二、神经系统：iPSC定向分化最成熟、应用最广的方向之一
神经退行性疾病研究长期面临患者活体神经组织难以获取的问题。iPSC可以先获得神经祖细胞，再进一步形成多巴胺能神经元、运动神经元、皮质神经元和神经胶质细胞，使研究人员能够在患者或特定遗传背景下观察与疾病相关的细胞表型。对于神经祖细胞研究，可以进一步阅读NPC神经祖细胞的定义、生物学特性与应用。
2.1 多巴胺能神经元：帕金森病研究的重要细胞模型
多巴胺能神经元是帕金森病研究中的核心细胞类型之一。通过患者来源iPSC或携带特定突变的iPSC进行定向分化，可以在细胞层面观察与多巴胺能神经元存活、成熟和功能相关的表型。相关研究还推动了iPSC来源多巴胺能前体细胞在临床转化方向的探索。[1-2]
2.2 运动神经元：连接ALS遗传背景与功能表型
ALS研究中，iPSC来源运动神经元可以用于重现不同遗传背景下的疾病表型。已有研究围绕SOD1、C9orf72、TARDBP等疾病相关基因建立患者来源或编辑后的iPSC模型，并通过运动神经元分化观察细胞生存、神经突、蛋白定位和功能变化。[3-5]
2.3 皮质神经元与小胶质细胞：覆盖神经元本身与神经炎症
阿尔茨海默病等复杂神经退行性疾病并非只涉及单一神经元类型。皮质神经元可用于观察神经元成熟、突触和疾病相关蛋白表型；小胶质细胞则能够补充先天免疫和神经炎症维度。将不同细胞类型组合使用，有助于从“神经元内在异常”和“免疫微环境”两个层面理解疾病。赛业生物也提供iPSC来源小胶质细胞相关资料，可作为神经疾病研究的资料补充。
| 研究方向 | 推荐iPSC衍生细胞 | 常见评价重点 |
|---|---|---|
| PD | 多巴胺能神经元 | 细胞身份、成熟、存活与疾病相关功能表型 |
| ALS | 运动神经元 | 运动神经元标志、神经突、生存及突变相关表型 |
| AD/FTD | 皮质神经元 | 神经元成熟、突触/功能与疾病蛋白相关表型 |
| 神经炎症/NDDs | 小胶质细胞 | 特异性标志、吞噬功能与炎症因子反应 |
| 神经发育/基础研究 | NPC/神经祖细胞 | 增殖、谱系承诺及后续多方向分化能力 |
三、心血管系统：从心肌细胞到血管内皮细胞
心血管系统是另一个重要的iPSC分化方向。iPSC来源心肌细胞（iPSC-CM）可用于心脏疾病研究、药物安全性评价和部分再生医学研究；血管内皮细胞和平滑肌细胞则可用于血管生物学和疾病模型。
其中，iPSC-CM的一个核心优势是能够提供人源、可重复获取的心肌细胞来源。相关研究已经建立了较成熟的分化与质量评价体系，但细胞成熟度仍然是影响模型解释的重要因素。对于药物评价而言，除了心肌标志物表达，还需要结合节律、电生理或其他功能指标判断模型是否满足研究要求。[6-8]
四、内胚层细胞：肝脏、胰腺和肺部疾病研究的重要来源
内胚层方向的iPSC定向分化主要覆盖肝细胞、胰岛相关细胞和肺泡上皮细胞等。由于原代细胞来源受限、供体差异明显，iPSC提供了一个可从统一遗传背景出发建立功能细胞模型的途径。
4.1 iPSC来源肝细胞
iPSC来源肝样细胞可用于肝脏疾病机制、药物代谢和肝毒性研究。定向分化通常经历内胚层形成、肝祖细胞阶段和进一步成熟。对于药物研究，不能仅依赖肝细胞标志物，还需要关注分泌、代谢和药物应答等功能。相关研究也在探索通过组织工程或三维体系提升肝样细胞成熟度。[9-11]
4.2 iPSC来源胰岛/β细胞
iPSC来源胰岛样细胞为糖尿病机制研究和再生医学提供了新的细胞来源。分化体系的核心目标不仅是获得胰岛相关标志表达，还要进一步形成具有葡萄糖响应和胰岛素分泌能力的功能细胞。
4.3 iPSC来源肺泡上皮细胞
肺泡上皮细胞，尤其AT2细胞，是肺部疾病模型的重要组成。iPSC能够在特定分化条件下形成肺泡上皮相关细胞，并用于遗传性肺病和肺泡功能研究。
五、血液与免疫系统：从造血祖细胞到NK/T和工程化免疫细胞
iPSC在血液与免疫方向具有明显的平台化潜力。通过先形成造血祖细胞，再继续向NK细胞、T细胞等免疫细胞分化，可以获得来源可追溯、基因背景可编辑的免疫细胞。
相比从外周血中直接分离成熟免疫细胞，iPSC路线的优势在于能够在多能阶段完成基因编辑，再通过统一分化流程批量获得目标细胞。这为标准化、规模化制备工程化免疫细胞提供了新的路径。
在CAR-NK等方向，iPSC可作为可扩增的工程化起始材料：先完成CAR或其他功能元件导入，再进行NK分化，有望提高不同批次细胞的一致性并简化后续规模化制备逻辑。相关研究已经展示了多基因编辑iPSC来源NK细胞的潜力。[12]
六、眼科与其他细胞：RPE是iPSC定向分化的代表性应用
视网膜色素上皮细胞（RPE）是iPSC在眼科研究中最具代表性的分化方向之一。RPE具有明确的形态、标志物和功能评价体系，因此非常适合用于遗传性眼病、退行性视网膜疾病和药物研究。
RPE模型的关键是“身份 + 屏障 + 分泌 + 吞噬”同时成立。仅观察色素沉着或铺路石样形态并不足以证明细胞具备完整功能，因此通常还需要结合ZO-1、MITF等标志物、跨膜电阻以及吞噬功能进行评价。
除RPE外，iPSC还可进一步分化为软骨、骨骼肌等多种细胞类型。对于这些方向，模型选择应始终围绕研究问题展开，而不是追求尽可能多的分化谱系。
七、“分化成功”之后还要看什么？五个维度决定模型是否真正可用
疾病模型和药物筛选中，一个常见误区是只要目标标志物阳性就认为分化已经成功。实际上，iPSC来源细胞的研究价值由多个维度共同决定。
| 评价维度 | 常见检测方式 | 研究意义 |
|---|---|---|
| 细胞身份 | 谱系特异性标志物、形态 | 确认细胞确实进入目标谱系 |
| 纯度 | 免疫荧光、流式等 | 减少未分化或非目标细胞带来的噪音 |
| 成熟度 | 成熟标志物、时间依赖变化 | 判断细胞是否足以支持目标疾病/药物问题 |
| 功能性 | 电生理、吞噬、屏障、分泌、代谢等 | 证明细胞不仅“像”目标细胞，而且能够执行相应功能 |
| 一致性 | 批间、克隆间、冻融后表现 | 保证药筛和长期疾病研究的可重复性 |
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点击获取完整版 PDF八、赛业iPSC定向分化：从标准细胞到疾病相关功能模型
在实际项目中，研究者往往不是单纯需要“某一种细胞”，而是希望细胞与特定疾病背景、基因型或药物评价终点匹配。因此，iPSC定向分化最好与上游重编程、基因编辑和下游功能检测统一规划。
赛业生物建立了iPSC重编程、基因编辑与定向分化相衔接的研究体系，可围绕神经系统、眼科、血液免疫等方向构建功能细胞，并进一步建立疾病相关模型。神经退行性疾病方向可从疾病相关iPSC出发，分化为皮质神经元、多巴胺能神经元、运动神经元或小胶质细胞；也可基于健康背景iPSC引入疾病相关突变，再与等基因对照进行比较。需要定制研究路径时，可了解iPSC技术服务。
在ALS方向，运动神经元不仅需要进行细胞身份确认，还可结合电生理和疾病相关突变表型进行验证；在小胶质细胞方向，则可同时评价IBA1、P2RY12、CD11b/CD45、TREM2等身份指标以及吞噬和炎症因子应答。
九、如何根据研究问题选择iPSC衍生细胞？
| 研究目标 | 推荐细胞类型 | 选型建议 |
|---|---|---|
| 神经退行性疾病机制 | 皮质神经元 / 多巴胺能神经元 / 运动神经元 / 小胶质细胞 | 优先根据疾病受累细胞和核心表型选择；复杂疾病可组合多种细胞 |
| 神经炎症 | 小胶质细胞 | 关注吞噬、细胞因子与疾病相关免疫表型 |
| 心血管疾病/心脏毒性 | 心肌细胞；必要时联合内皮细胞 | 重点关注成熟度及功能性readout |
| 血管研究 | 内皮细胞 / 平滑肌细胞 | 结合标志物与屏障、迁移等功能终点 |
| 肝病/肝毒性 | 肝样细胞 | 避免只看标志物，增加代谢/分泌功能评价 |
| 糖尿病 | 胰岛/β细胞 | 关注葡萄糖响应与胰岛素分泌 |
| 眼科疾病 | RPE | 结合身份、屏障、分泌和吞噬功能 |
| 细胞免疫/工程化免疫细胞 | HPC / NK / T / CAR-NK等 | 在iPSC阶段完成编辑，再通过标准化分化获得目标细胞 |
当衍生细胞进入候选药物筛选或疾病药效评价阶段，可以进一步结合体外检测服务，并根据疾病方向衔接神经及肌肉药效评价等临床前研究服务。
十、结语
iPSC定向分化的真正价值，是把同一遗传背景的多能细胞转化为与疾病直接相关的功能细胞。神经、心肌、肝脏、免疫和RPE等不同方向虽然使用不同的诱导程序，但共同面对同一个问题：最终细胞是否足够纯、足够成熟、具有功能，并且能够稳定重复。
因此，对于疾病模型和药物研发项目，细胞类型选择应从研究问题倒推，而不是从“现有能分化什么”出发。明确疾病受累细胞、需要观察的功能readout和后续药物评价方式，再选择iPSC来源、基因编辑策略和定向分化方案，能够显著提高模型的解释力和转化价值。
下一篇将进一步聚焦iPSC疾病模型与药物研发：如何结合患者来源细胞、基因编辑和等基因对照，建立更可靠的疾病表型，并将2D细胞模型延伸至类器官、药物筛选和精准医疗研究。
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FAQ
Q1：iPSC可以分化成哪些细胞？
iPSC可向外胚层、中胚层和内胚层方向分化，目前常见方向包括多种神经细胞、心肌和血管细胞、肝细胞、胰岛相关细胞、肺泡上皮、造血与免疫细胞以及RPE等。
Q2：iPSC分化成神经元后可以直接用于疾病模型吗？
还需要进一步验证细胞身份、纯度、成熟度和功能。不同神经疾病对应的关键细胞和表型不同，因此模型设计应围绕具体疾病问题展开。
Q3：iPSC-CM适合做什么研究？
iPSC来源心肌细胞可用于心血管疾病机制、药物心脏安全性以及部分再生医学研究，但应关注细胞成熟度和功能指标。
Q4：iPSC可以分化成免疫细胞吗？
可以。iPSC可先进入造血谱系，再进一步形成NK、T等免疫细胞，并可在iPSC阶段结合基因编辑构建工程化免疫细胞。
Q5：RPE分化成功应检测什么？
除典型形态外，可结合ZO-1、MITF等身份标志、分泌功能、跨膜电阻和吞噬功能等指标进行综合评价。
Q6：如何选择最适合的iPSC衍生细胞？
建议从疾病受累细胞和实验终点倒推：先确定要解释的病理机制或药物readout，再选择对应细胞谱系，并同步规划基因背景、成熟度和功能评价。
参考文献
[1] Schweitzer JS, Song B, Herrington TM, et al. Personalized iPSC-Derived Dopamine Progenitor Cells for Parkinson’s Disease. N Engl J Med. 2020;382(20):1926-1932. doi:10.1056/NEJMoa1915872.
[2] Sawamoto N, Doi D, Nakanishi E, et al. Phase I/II trial of iPSC-cell-derived dopaminergic cells for Parkinson’s disease. Nature. 2025.
[3] Workman MJ, Lim RG, Wu J, et al. A large-scale differentiation of iPSC-derived motor neurons from ALS and control subjects. Neuron. 2025;113(6):1191-1204.
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