iPSC来源的皮质神经元功能是什么？在医学方面的应用有哪些？
一、什么是皮质神经元？
皮质神经元 是位于大脑皮层中的兴奋性神经元，占据了皮层神经元的绝大部分（约75-80%）。它们是大脑中最主要的信息处理单元，负责执行高级神经功能，如思考、认知、感觉、运动和意识。
- 解剖位置：大脑皮层是大脑最外层的褶皱状结构，分为左右两个半球。根据进化和功能，皮层可分为新皮层（占大部分，6层结构）、古皮层和旧皮层。
- 核心特征：皮质神经元主要是谷氨酸能的，使用谷氨酸作为神经递质，因此对下游神经元起兴奋性作用。这与皮层中的GABA能抑制性中间神经元形成对比。
二.皮质神经元的功能：
|
功能 |
内容 |
|
信息整合与处理 |
接收来自丘脑的感觉信息（如视觉、听觉、触觉）。 将来自大脑不同区域的信号进行整合、分析和解释。 |
|
高级认知功能 |
决策与规划：在前额叶皮层，皮质神经元参与复杂的决策、规划和解决问题。 注意力和工作记忆：帮助过滤无关信息，维持短时记忆。 语言：在布罗卡区和韦尼克区，皮质神经元负责语言产生和理解。 意识与自我认知：是产生主观体验和意识的物质基础。 |
|
运动控制 |
初级运动皮层（第V层）的大型锥体神经元发出轴突，形成皮质脊髓束，直接控制躯体的精细随意运动。 |
|
形成神经网络 |
通过复杂的突触连接，形成局部微环路和长距离连接，构成大脑功能网络的基础。 |
三,应用
- 疾病建模：在培养皿中“复刻”脑疾病
困境：我们无法直接获取活体患者的大脑神经元进行深入研究。动物模型与人类存在巨大物种差异，许多人类特有的疾病特征无法复制。
iPSC解决方案：只需采集患者的皮肤细胞，就能创造出 “疾病在培养皿中”的模型。无论是阿尔茨海默病、帕金森病，还是自闭症、精神分裂症，我们都能实时观察疾病状态下的人类神经元究竟发生了什么：蛋白如何沉积、突触如何失效、神经元如何死亡。
2.药物筛选与评估：
困境：新药研发耗时耗资，失败率极高，主要原因之一是临床前模型无法准确预测药物在人脑中的真实反应。
iPSC解决方案：可以在装载有患者来源皮质神经元的96孔板中，高通量地测试成千上万种化合物。快速筛选出能逆转疾病表型（如减少蛋白聚集、改善神经元存活）的候选药物。
四、 模型构建“四步走”：从皮肤到大脑
1. 取材
从患者群体（如家族性阿尔茨海默病患者）和相匹配的健康对照组中，分别获取少量皮肤成纤维细胞或血细胞。这一步简单、安全、无创。
2. iPSC重编程
利用重编程技术，将上述体细胞逆转为iPSC。关键在于，这个iPSC完整地保留了患者全部的遗传信息——包括导致疾病的突变基因。它就像一枚携带了疾病蓝图的“种子”。
3. iPSC定向分化
通过模拟大脑发育的信号通路，将这枚“种子”定向诱导分化为皮质神经元。此时，神奇的景象发生了：在培养皿中，健康对照的神经元和患者的神经元开始表现出差异。疾病相关的病理变化在皮质神经元中逐渐显现，仿佛疾病进程在体外被“快进”播放。
图1，体外发育路径
4. 表型分析
这是模型构建的核心环节。科学家们利用各种尖端技术，仔细比较患者神经元与健康神经元的区别，寻找“疾病表型”，例如：
- 分子层面：是否存在β淀粉样蛋白或Tau蛋白的异常聚集？
- 细胞层面：神经元的突触数量是否减少？形态是否异常？线粒体功能是否受损？
- 功能层面：神经元的电生理活动是否紊乱？网络同步化能力是否下降？
图2，发育和表征
五、 案例分享
阿尔茨海默病：研究人员利用家族性AD患者的iPSC分化的皮质神经元，成功在培养皿中观察到β淀粉样蛋白的产生和Tau蛋白的过度磷酸化，甚至见证了神经元死亡的整个过程。
自闭症谱系障碍：通过比较ASD患者和健康对照的皮质神经元，科学家发现患者的神经元通常表现出突触密度异常和电活动模式紊乱，为理解ASD的“连接障碍”假说提供了最直接的细胞证据。
精神分裂症：患者来源的皮质神经元在迁移和连接上表现出内在缺陷，提示这种疾病可能源于早期大脑发育的异常。
Cordella F, Ferrucci L, D'Antoni C, Ghirga S, Brighi C, Soloperto A, Gigante Y, Ragozzino D, Bezzi P, Di Angelantonio S. Human iPSC-Derived Cortical Neurons Display Homeostatic Plasticity. Life (Basel). 2022 Nov 14;12(11):1884. doi: 10.3390/life12111884. PMID: 36431019; PMCID: PMC9696876.
