Molecular Therapy Advances丨赛业生物自研AI-AAV载体，开创眼底病微创基因治疗新范式

目录

• 导语：AI-AAV载体如何回应眼底基因治疗递送难题
• 一、行业痛点：传统AAV眼底递送存在难以突破的临床瓶颈
• 二、核心突破：赛业自研三模块 AI 迭代平台，一年完成新型衣壳开发
• 三、多物种验证：AAV2.PN168玻璃体注射实现黄斑+全视网膜高效转染
• 四、药效实锤：两大致盲眼病模型单次注射实现长效疾病改善
• 五、研究局限与未来临床转化规划
• 六、行业价值：国产AI+AAV技术实现眼科基因递送跨越式突破
• 七、团队介绍
• 结语
• 期刊信息与工具入口
• FAQ

2026年7月，赛业生物基因治疗研究团队，联合广东省生物技术研究院、暨南大学，在Molecular Therapy Advances上发表了题为AI-engineered AAV Capsid Enables Intravitreal Delivery for the Treatment of Diverse Retinal Degenerations的研究论文。研究首次完整披露自研AI多目标迭代筛选平台与全新眼科专属AAV变体AAV2.PN168。该载体攻克传统视网膜基因治疗 “视网膜下注射创伤大、转染范围局限” 核心痛点，仅需单次玻璃体腔注射即可在小鼠、非人灵长类（食蟹猴）实现全层视网膜、黄斑高效转导，并在Leber先天性黑蒙1型（LCA1）、湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）两大致盲眼病模型展现长效治疗潜力，为国产眼科基因疗法临床转化开辟全新微创路径。

图片来源：《Molecular Therapy Advances》（链接：AI-engineered AAV Capsid论文全文页面）

一、行业痛点：传统AAV眼底递送存在难以突破的临床瓶颈

视网膜退行性疾病（Retinal degenerations）是全球不可逆失明首要诱因，涵盖遗传性LCA、老年wAMD等上亿患者。腺相关病毒（AAV）是目前最成熟的体内基因治疗载体，但现有临床载体存在两大致命短板：

1. 给药方式创伤高：主流方案依赖视网膜下注射，针头穿刺分层视网膜，极易引发视网膜撕裂、黄斑病变、术后出血、新生血管加重等严重并发症；且注射仅能在局部“水泡区域”实现基因表达，无法覆盖广泛退化视网膜组织。

2. 玻璃体注射转染效率极低：传统AAV2、临床常用AAV2.7m8经玻璃体给药后，难以穿透视网膜多层屏障抵达感光细胞（外核层 ONL），黄斑区域转染比例极低，临床往往需要追加多次蛋白注射，治疗成本与患者依从性较差。传统AAV改造依靠定向进化、理性突变，筛选周期长达3年以上，文库通量受限，跨物种转染效果不稳定，长期依赖海外成熟衣壳专利，国内缺乏自主可控、经过非人灵长类验证的玻璃体专用AAV载体。

二、核心突破：赛业自研三模块 AI 迭代平台，一年完成新型衣壳开发

本研究核心创新为小鼠/非人灵长类双物种适配AI三重循环筛选体系，由赛业生物、译码基因独立搭建，整套流程实现全链路数字化预测+高通量NGS湿实验验证，相比传统定向进化开发周期缩短至1年，是全球少有的同时具备跨物种+多目标模型预测能力的AAV衣壳AI设计系统：

AI驱动AAV衣壳闭环筛选流程示意图

1. 双AI预测模型构建

产量预测模型：基于百万级AAV2衣壳插入突变NGS测序数据，融合CNN+LSTM深度学习框架，精准预测突变体包装能力，模型测试集斯皮尔曼相关系数R=0.852，大幅淘汰低产量突变株；

跨物种视网膜靶向模型：分别搭建小鼠、食蟹猴视网膜靶向预测模型，食蟹猴模型预测精度R=0.895，可提前预判变体在灵长类眼底转染能力，大幅降低非人灵长类实验成本。

双物种AI预测模型拟合效果图

2. 遗传算法闭环迭代筛选

以AAV2 VP3肝素结合区R587/588为突变插入位点，构建7–12氨基酸随机突变文库；通过NSGA-II多目标遗传算法持续生成新型序列，AI同步评估包装产量、小鼠视网膜靶向、灵长类视网膜靶向三大指标，自动循环迭代筛选高潜力变体，最终筛选得到最优变体AAV2.PN168。

3. 量产优势突出

AAV2.PN168病毒纯化后相对产量为野生型AAV2的2.74倍，工业化放大生产优势显著，适配临床级大规模制备需求。

三、多物种验证：AAV2.PN168玻璃体注射实现黄斑+全视网膜高效转染

研究严格遵循“小鼠→非人灵长类”递进式临床前验证逻辑，单细胞测序、组织荧光三维重建、ddPCR多重数据证实其碾压现有临床载体AAV2.7m8：

1. 非人灵长类（食蟹猴）核心数据

同等5×10¹⁰vg/眼玻璃体给药条件下：

1）视网膜全域荧光覆盖面积显著高于AAV2.7m8；

2）黄斑、中央、周边视网膜外核层（感光细胞层）GFP阳性细胞比例全面提升，黄斑区转染优势最突出；

3）眼底镜、单细胞免疫组化证实无明显眼部炎症、免疫细胞异常激活，安全性良好；

4）提升给药剂量可进一步扩大转染范围，无明显毒副作用。

食蟹猴视网膜各区域感光细胞转染效率定量对比

食蟹猴给药实验方案与眼底荧光成像结果

2. 小鼠体内广谱转染结果

活体荧光成像、视网膜切片定量、荧光素酶活体成像、ddPCR多重检测证明：单次玻璃体注射后，AAV2.PN168全视网膜表达强度显著优于AAV2.WT与AAV2.7m8，感光细胞、双极细胞、Müller胶质细胞多类眼底关键细胞实现高效基因递送。

小鼠变体筛选实验设计与荧光素酶表达定量

小鼠活体眼底镜与离体切片荧光强度对比

四、药效实锤：两大致盲眼病模型单次注射实现长效疾病改善

研究选取临床最经典的两类视网膜退行疾病模型，装载对应治疗基因验证临床转化价值，全部仅需单次玻璃体注射，区别于现有药物反复眼内给药方案：

1. LCA1（Gucy2d/e双敲除小鼠，先天性失明模型）

载体搭载感光细胞特异性hGRK启动子驱动人源GUCY2D修复基因：

1）注射28天、56天两次ERG电生理检测，暗视/明视视网膜电信号振幅大幅恢复，视觉功能显著优于AAV2.7m8给药组；

2）视动反应（OMR）行为学实验证实小鼠视觉感知能力明显回升；

3）ddPCR检测视网膜hGUCY2D mRNA表达量远高于对照组，实现感光细胞长效基因修复。

LCA1小鼠模型ERG电生理与视动反应药效检测图

2. wAMD（hVEGFA 转基因小鼠，新生血管渗漏模型）

载体编码雷珠单抗的抗VEGF片段：

1）单次AAV给药21天，眼底荧光血管造影显示视网膜下渗出快速消退，修复速度、恢复比例优于每周重复注射的雷珠单抗蛋白药物；

2）视网膜内抗VEGF抗体mRNA高表达，长效抑制异常新生血管，规避反复穿刺带来的感染、出血风险。

wAMD模型抗新生血管治疗效果示意图

五、研究局限与未来临床转化规划

论文客观阐述现阶段待优化方向，同时明确赛业生物后续技术迭代路线：

1. 现存优化空间

1）本研究主要使用广谱CAG启动子，后续将系统评估视网膜特异性启动子，降低表观沉默风险；

2）非人灵长类样本量有限，后续将扩大动物数量、延长6个月以上长期安全性观察；

3）衣壳与肝素受体作用机制待深入解析，为下一代AI变体优化提供结构基础。

2. 产业化与管线布局

1）知识产权完整自主：AAV2.PN168及整套AI筛选平台、给药方案已布局国内外发明专利，无海外专利依赖；

2）多适应症拓展：除LCA、wAMD外，后续将评估X连锁视网膜劈裂、其他遗传性视网膜变性等眼科适应症模型；

3）序列优化升级：采用密码子优化治疗基因，进一步降低临床给药剂量，提升安全窗口；

4）平台开放合作：赛业生物面向药企、科研机构开放AI-AAV定制筛选、眼底药效评价一站式CRO服务，加速国内眼科基因疗法研发进程。

六、行业价值：国产AI+AAV技术实现眼科基因递送跨越式突破

1. 给药范式革新：将高风险视网膜下手术替换为门诊微创玻璃体注射，大幅降低临床操作门槛与患者损伤，显著提升眼底基因治疗可及性；

2. AI生物融合标杆：证实AI深度学习可大幅缩短AAV衣壳研发周期，摆脱传统筛选低效瓶颈，为神经、肝脏等其他组织靶向AAV开发提供标准化国产技术范式；

3. 国产眼科基因递送自主突破：提升国内经过非人灵长类完整验证、适配玻璃体给药的自主AAV衣壳水平，打破海外载体技术垄断，支撑国内眼科基因治疗临床应用；

4. 公开AAV产量模型预测工具：业内首次公开AAV衣壳产量模型预测工具，为广大研发人员提供免费开放的AAV载体改造预测服务，可访问AAV产量模型预测工具体验。

5. 全链条研发闭环示范：赛业生物实现 “AI衣壳设计-载体构建-AAV生产纯化-小鼠药效-非人灵长类药效评价” 全链条自主能力，为国内CGT企业提供一站式临床前研发解决方案。

七、团队介绍

本研究由赛业生物董事长韩蓝青（Lance Han）、译码基因负责人任盛（Sheng Ren）博士、广东省生物技术研究院张钰副院长共同作为通讯作者，崔漠尘、刘华清、蔡磊为共同一作，广州译码基因、赛业生物、广东省生物技术研究院、暨南大学医学院多单位协同完成。

结语

本次Molecular Therapy Advances论文发表，标志赛业生物AI驱动AAV衣壳工程技术完成国际同行权威验证。未来赛业生物将持续深化AI生物计算与基因递送载体研发融合，依托自主AAV平台、标准化疾病动物模型、临床前药效评价体系，携手全球生物医药合作伙伴推进多款眼底基因治疗候选药物开发，以国产创新载体技术，为数百万视网膜退行性失明患者带来更安全、长效、可及的全新治疗选择。