Nature Communications：西安交大朱文华/孟列素团队揭示几丁质酶样蛋白对动脉粥样硬化的调控作用

2026-07-14

转基因小鼠

原核显微注射将外源脱氧核糖核酸导入小鼠受精卵原核，使其整合进基因组并稳定遗传，是制备转基因小鼠的常用技术。

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研究材料与方法

在这项研究中，研究人员构建了Chil3缺失小鼠模型、CHI3L2转基因小鼠模型↗和巨噬细胞CHI3L2条件性转入小鼠模型（其中PiggyBac-on-BAC CHI3L2转基因小鼠和ROSA26 Loci (CAG-Human CHI3L2-tdTomato) conditional knock-in小鼠模型↗由赛业生物↗提供）。体外研究则采用了原代巨噬细胞和THP-1源性巨噬细胞。他们在研究中采用了多项技术，包括单细胞RNA测序分析、RNA测序分析、非靶脂质组学分析、糖质谱分析、RT-qPCR、免疫荧光、ELISA、Western blotting、co-IP分析等。

技术路线

基因修饰小鼠模型确定CLPs在动脉粥样硬化中的作用

分子生物学手段鉴定CLPs直接作用于巨噬细胞的膜受体

Western blotting研究CLPs对巨噬细胞下游信号影响

CHI3L2中和抗体评估对动脉粥样硬化的疗效

研究结果

1巨噬细胞源性CLPs是动脉粥样硬化进展的重要驱动因素

研究团队发现CLPs（CHIL3与CHI3L2）在斑块巨噬细胞中呈特异性高表达，且其表达水平与病变严重程度呈正相关。为进一步解析CLPs的在体功能，团队构建了Chil3缺失的congenic小鼠及人源化CHI3L2转基因小鼠（由赛业生物提供）。结果表明，Chil3缺失可显著减轻主动脉斑块负荷、抑制巨噬细胞募集、提升胶原含量并增强斑块稳定性；而人CHI3L2的过表达则抵消了上述保护效应，反而加剧了动脉粥样硬化病变。结合骨髓移植与髓系特异性敲入模型（由赛业生物提供）的证据，研究进一步确认CLPs主要经由巨噬细胞发挥其促动脉粥样硬化作用。

2CLPs通过识别并水解CD36的N-聚糖，增强巨噬细胞脂质摄取

在机制层面，研究团队利用免疫共沉淀、质谱分析及糖基化位点突变等技术发现，CLPs并非通过蛋白结构域与CD36相互作用，而是特异性识别CD36胞外段的N-糖链。进一步的糖基化定量质谱实验证实，CLPs具备糖苷酶活性，可直接水解CD36的N220和N321等位点的糖基修饰，从而增强CD36的内吞效率，显著提升巨噬细胞对ox-LDL的摄取能力。

3CLPs激活mTOR-PPARγ-ABCG1轴，引发巨噬细胞脂质代谢双重失衡

此外，CLPs诱导的脂质过载可激活mTOR信号通路，驱动巨噬细胞向促炎表型极化，进而抑制PPARγ表达并下调ABCG1介导的胆固醇外排。这一过程导致巨噬细胞陷入“脂质内流增加、外排减少”的双重代谢困境，最终大量转化为泡沫细胞。

4靶向CHI3L2的中和抗体展现出良好的抗动脉粥样硬化治疗潜力

基于上述机制发现，研究团队进一步评估了靶向CLPs的转化应用价值。体外实验表明，CHI3L2中和抗体能够有效阻断CLPs所诱导的巨噬细胞脂质沉积及ox-LDL摄取。动物在体实验也证实，该抗体治疗可显著缩小动脉粥样硬化斑块面积、降低整体斑块负荷；并且在斑块消退模型中同样取得了显著的治疗效果。

研究结论

本研究首次揭示CLPs通过糖苷酶活性修饰CD36并调控巨噬细胞胆固醇代谢的全新机制，完善了动脉粥样硬化免疫代谢调控网络，同时证实CHI3L2可作为动脉粥样硬化新型标志物与治疗靶点，为临床精准防治心脑血管疾病提供了全新思路与策略。

参考文献：

[1] Wang, Y., Zhang, J., Fan, MY. et al. Chitinase-like proteins de-N-glycosylating CD36 modify cholesterol metabolism in atherosclerotic macrophages. Nat. Commun. (2026). https://www.nature.com/articles/s41467-026-71388-x.

关于赛业生物

赛业生物2006年成立，是国家高新技术企业、专精特新“小巨人”企业，是深耕生物医药源头创新的全球化创新性生物技术平台型企业。公司立足新一代AI驱动的全人抗体药物研发与转化平台，以自主基因编辑技术为核心，打造一站式抗体药物研发体系，依托完备的上下游技术矩阵，全面赋能全球创新药研发。

公司核心优势为抗体源头创新，通过自主搭建HUGO-Ab^®全人源抗体小鼠平台，集成共轻链技术、纳米抗体技术，结合自研的AbSeek^®AI智能计算平台，建设起HUGO-LAb^™抗体分子库，围绕肿瘤、自免、代谢等重点疾病方向，建立靶点研究、抗体发现、分子筛选与功能验证的一体化数据体系，并持续沉淀具有开发潜力的候选分子与技术数据资产。赛业生物打造的新一代AI驱动的全人抗体药物研发与转化平台，打通靶点验证、抗体筛选、序列优化和体内外验证全闭环，革新传统试错研发模式，实现可预测、高效率、高成药性、规模化抗体研发。配套HUGO-GT^®全基因组人源化小鼠平台，精准支撑靶点验证与功能研究，显著提升生物药临床转化效率。

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