1. 骨髓增殖性肿瘤（MPN）

骨髓增殖性肿瘤（MPNs）是一类罕见但日益被认可的克隆性血癌，患者骨髓持续“失控”生产红细胞、血小板或白细胞，导致血液黏稠、血栓/出血并发症、脾大及慢性炎症。三种典型的费城染色体阴性MPN——真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（MF）——患者常面临顽固疲劳、夜汗、瘙痒及生活质量严重下降。更严重的是，疾病可逐步演变为继发性骨髓衰竭或急性白血病。

图1. 骨髓增殖性肿瘤（MPN）的发病机制、分子驱动及临床转归 [1]。

 

2. JAK2*V617F突变：改写MPN历史的变革

二十年前，MPNs仍处于认知不足、缺乏靶向治疗的困境，而JAK2*V617F点突变的发现，彻底改写了这一现状。2005年，四篇标志性论文同步揭示JAK2*V617F点突变（c.1849G>T，导致JH2假激酶域发生V617F氨基酸替换），彻底颠覆了MPN的发病认知，将其从“不明原因慢性增生”转变为“明确分子驱动的克隆性肿瘤”。该突变高频出现在～95% PV及50-60% ET/MF病例中，通过解除JAK2的自抑制，实现JAK-STAT通路持续激活，无需配体即可促进异常造血[2-4]。这一发现直接催生了JAK抑制剂时代（如ruxolitinib获批），并成为WHO MPN诊断标准的核心标志物。更深远的影响在于，它开启了MPN精准分层与靶向研究的先河：等位基因负担与疾病表型/预后直接相关，突变驱动克隆演化、微环境重塑与炎症放大等机制相继被阐明，推动领域从“描述性分类”向“可干预、可修饰”的分子时代转型。

3. MPN前沿速递

当下MPN研究正加速向“疾病修饰”与“克隆靶向”转型：

• 机制前沿：超越单一JAK通路，聚焦炎症-微环境-免疫协同。例如，NLRP3炎症小体在JAK2*V617F突变造血细胞中激活系统性炎症，促进血小板生成、粒细胞增多、脾肿大及骨髓纤维化；敲除或药理抑制NLRP3可逆转这些表型，证明炎症是可药物干预的共驱动因素[6]。

• 新药趋势：首代pan-JAK抑制剂虽能缓解MPN症状，但难以降低突变等位基因负荷（VAF）或逆转骨髓纤维化。新一代药物研发聚焦“突变选择性+多靶点协同”，呈现多元化突破：JH2变构抑制剂（如PRT12396、ZE74-0282）可特异性靶向JAK2*V617F突变；JAK/ROCK双靶点抑制剂罗伐昔替尼上市，实现抗炎与抗纤维化双重疗效；此外，突变钙网素（mCALR）靶向降解剂抗体偶联物（DACs）、NLRP3阻断剂及CRISPR编辑技术等，均以选择性耗竭突变干细胞、实现深层分子缓解为目标[6-7]。

4. JAK2-V617F小鼠模型

因果机制的验证、新型疗法的开发都离不开科学的体内研究模型。赛业生物自主研发了多款JAK2-V617F小鼠模型，包括Jak2基因原位突变的Jak2-V617F小鼠模型（产品编号：C001564），以及在Cre重组酶诱导后表达携带V617F突变人类JAK2基因的人源化小鼠模型（表型验证阶段）。以下是Jak2-V617F小鼠的最新药效验证数据。

5. 磷酸芦可替尼（Ruxolitinib）药效实验

图3. 药效实验计划及实验分组情况。Ruxolitinib是一种JAK1/JAK2抑制剂，用于治疗骨髓增殖性肿瘤、移植物抗宿主病以及特应性皮炎和白癜风等皮肤病[8]。

（1）血常规（CBC）检测

图4. Ruxolitinib治疗后小鼠的血常规（CBC）检测结果。Ruxolitinib治疗可使Jak2-V617F小鼠的白细胞数量（WBC）显著降低。

（2）脾脏指数

图5. Ruxolitinib治疗后小鼠的脾脏解剖外观。Ruxolitinib治疗能有效减小Jak2-V617F小鼠的脾脏体积。

（3）股骨组织病理

图6. Ruxolitinib治疗后小鼠的股骨组织病理分析。

 

病理检测显示，所有样本的骨髓腔内均可见大量红系细胞，且未出现明显的骨小梁硬化或骨髓腔狭窄现象。G1组（Ruxolitinib处理）与G2组（vehicle对照）的所有样本均表现出骨髓网状纤维增生（蓝箭标注）、巨核细胞增生（黄箭标注）及血窦扩张（红箭标注）。

总结

实验结果显示Ruxolitinib虽能显著改善脾大和白细胞增多，但对骨髓纤维化的逆转作用有限，这进一步凸显了研发新一代药物的临床必要性。Jak2-V617F小鼠（产品编号：C001564）作为骨髓增殖性肿瘤（MPN）研究经典模型，承接基础机制探索与临床转化研究的关键环节。此外，赛业生物还提供多种血液疾病和肿瘤研究领域的遗传性、诱导性或移植模型，以满足科研人员在不同领域的研究需求。