Jak2*V617F小鼠

Janus激酶2（JAK2）是一种非受体酪氨酸激酶，在JAK/STAT信号通路中发挥关键作用，该通路将细胞外信号传递至细胞核，促进细胞增殖和分裂^[1]。骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一组由分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞持续克隆性增殖所致的造血系统肿瘤性疾病，以分化相对成熟的髓系细胞单系或多系持续过度增殖为特征。经典MPN包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF），均源于单个体细胞突变的干细胞克隆扩增，导致单系或多系增生^[2]。JAK2 V617F是人类MPN中最常见的致病突变，JAK2基因第14号外显子1849位点的G到T单核苷酸替换（c.1849G>T）导致缬氨酸被苯丙氨酸取代（p.V617F）^[3]。该显性功能获得突变（GOF）影响JAK2的JH2假激酶结构域，破坏其自我抑制功能，导致JAK2及JAK/STAT通路在无配体情况下持续激活。JAK2 V617F突变在50%-60%的ET和PMF患者中检出，在PV患者中检出率高于95%^[4]。在PV中，突变导致红细胞过度生成，增加血液黏稠度和血栓风险；在ET中，突变引起血小板过度生成，增加血栓风险；在PMF中，突变导致骨髓纤维化和异常血细胞生成，出现贫血、脾大等并发症^[3-4]。

Jak2*V617F小鼠通过基因编辑技术在小鼠Jak2基因中引入与人类JAK2 V617F同源突变而获得。该品系纯合致死，杂合Jak2*V617F小鼠会出现脾脏肿大及结构破坏、红细胞计数显著升高、血红蛋白显著升高、红细胞压积显著升高、白细胞数量显著升高、血小板数量显著升高、巨核细胞明显增生（伴随粒系和红系增生）、髓外造血和脾血窦充血等经典MPN样疾病表型。因此，Jak2*V617F小鼠可用于真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）等MPN疾病的机制研究以及治疗药物的开发和评价。