Kdm6b基因功能是什么？Kdm6b基因敲除小鼠的应用有哪些？

在我们的细胞核里，有一群特殊的"编辑器"——它们不写代码，却决定着基因的开与关。今天的主角Kdm6b （也叫JMJD3），就是这样一位神奇的"表观遗传橡皮擦"。它的工作很简单却很重要：擦除组蛋白H3第27位赖氨酸上的三甲基化标记（H3K27me3），让被"锁住"的基因重新"苏醒"。

 

从海龟性别到人类大脑：Kdm6b的奇妙之旅

 

意外的发现：温度决定性别的秘密

2018年，科学家在研究红耳龟时发现了一个惊人的事实：Kdm6b竟然是温度决定性别的关键分子！在26°C孵化的龟蛋会发育成雄性，而在32°C则会变成雌性。原来，Kdm6b会在特定温度下被激活，通过去除Dmrt1基因启动子区域的H3K27me3标记，启动雄性化发育程序^[1]。这个发现发表在顶级期刊《Science》上，第一次证明了表观遗传修饰在温度依赖性性别决定中的因果关系。

 

图1 Kdm6b在T. scripta早期性腺中表现出温度依赖性两态性表达模式^[1]。

 

神经发育的指挥家

Kdm6b在哺乳动物大脑发育中的作用同样令人着迷。研究发现，当神经前体细胞退出细胞周期开始分化时，Kdm6b的表达会显著上调。它就像一位细心的指挥家，调控着神经元成熟过程中大量基因的表达程序，特别是那些与突触功能相关的基因。

 

2018年发表在《Molecular and Cellular Neuroscience》的研究显示，在小脑颗粒神经元的发育过程中，虽然Kdm6b对神经元的早期生成并非必需，但它对于神经元后期成熟和突触功能建立却至关重要^[2]。没有Kdm6b，神经元就像缺少了"成年仪式"，无法完全发挥其功能。

 

Kdm6b基因敲除小鼠：打开神经发育疾病的窗口

 

自闭症与多动症的动物模型

近年来最引人关注的发现，是Kdm6b基因与神经发育疾病的关联。2022年发表在《Frontiers in Behavioral Neuroscience》的研究表明，杂合子Kdm6b基因敲除小鼠（Kdm6b+/-）表现出多种类似人类自闭症谱系障碍（ASD）和注意力缺陷多动障碍（ADHD）的行为特征：

• 社交障碍：小鼠对社交伙伴的兴趣明显降低
• 认知记忆受损：物体识别记忆能力下降
• 运动过度活跃：表现出ADHD样的多动行为
• 冲动性增加：行为控制能力减弱

 

更有趣的是，研究者用治疗人类ADHD的药物哌甲酯（即"利他林"）治疗这些小鼠，发现能够显著改善其多动和冲动行为，这为理解KDM6B基因突变与神经发育疾病的因果关系提供了重要证据^[3]。

 

图2 哌甲酯可改善杂合型Kdm6b基因敲除小鼠的运动过度活跃和冲动行为^[3]。

 

全脑敲除模型的突破性发现

2024年发表在《Scientific Reports》的最新研究采用CRISPR基因编辑技术，创建了Kdm6b脑内镶嵌敲除模型。研究发现，这些小鼠不仅表现出自闭症样的社交缺陷和重复行为，还出现了显著的认知功能障碍^[4]。在分子层面，研究者观察到海马区兴奋性突触传递的异常，特别是NMDA受体介导的突触传递和可塑性受损——这正是学习和记忆的神经生物学基础。

 

不可忽视的发育表型

完全敲除Kdm6b的小鼠会在围产期死亡，主要原因是呼吸衰竭^[5]。研究显示，这与控制呼吸的延髓前包辛格复合体（pre-Bötzinger complex）发育异常有关。这个发现揭示了Kdm6b在神经回路成熟和维持中的关键作用。

 

Kdm6b基因敲除小鼠模型的应用价值

 

神经发育疾病研究

Kdm6b基因敲除小鼠已成为研究以下疾病的重要工具：

• 自闭症谱系障碍（ASD）
• 注意力缺陷多动障碍（ADHD）
• 智力发育障碍
• 神经退行性疾病

 

临床研究发现，KDM6B已被确认为最高风险的ASD相关基因之一，多项研究在ASD患者中发现了KDM6B的破坏性突变。

 

表观遗传学机制探索

通过这个模型，研究者能够深入了解：

• H3K27me3修饰如何调控神经发育基因表达
• 表观遗传机制与环境因素的相互作用
• 细胞分化命运决定的分子基础

 

药物筛选平台

Kdm6b基因敲除小鼠为开发新型神经发育疾病治疗药物提供了理想的临床前模型。通过行为学测试、电生理记录和分子生物学分析，可以全面评估候选药物的疗效和作用机制。

 

从分子到行为：Kdm6b的多重角色

 

除了神经系统，Kdm6b在其他生物学过程中也扮演重要角色：

• 免疫调节：调控T细胞和B细胞的发育与功能
• 细胞分化：促进多种细胞类型的分化程序
• 炎症反应：参与炎症相关基因的表达调控
• 肿瘤发生：在不同肿瘤中可能扮演促癌或抑癌的双重角色

 

展望：精准医学的新希望

 

随着对Kdm6b功能认识的深入，科学家们正在探索针对KDM6B的治疗策略。虽然Kdm6b在不同组织和疾病中的作用复杂，但这也意味着它可能是多种疾病的潜在治疗靶点。

 

Kdm6b基因敲除小鼠模型为我们提供了一个独特的窗口，让我们能够窥探表观遗传学如何精细调控从发育到疾病的生物学过程。在这个小小的模型中，蕴藏着理解人类神经发育疾病、开发创新疗法的巨大潜力。赛业生物可为您提供Kdm6b全身性敲除及条件性敲除小鼠模型，助您加速科研发现。

 

赛业相关小鼠模型：

产品名称	产品编号	品系全称	类型
Kdm6b基因敲除小鼠	S-KO-16020	C57BL/6JCya-Kdm6bem1/Cya	Kdm6b基因敲除
Kdm6b基因敲除小鼠	S-KO-05225	C57BL/6JCya-Kdm6bem1/Cya	Kdm6b基因敲除
Kdm6b条件性基因敲除小鼠	S-CKO-06059	C57BL/6JCya-Kdm6bem1flox/Cya	Kdm6b条件性基因敲除

 

参考文献：

• Ge C, Ye J, Weber C, Sun W, Zhang H, Zhou Y, Cai C, Qian G, Capel B. The histone demethylase KDM6B regulates temperature-dependent sex determination in a turtle species. Science. 2018 May 11;360（6389）:645-648. doi: 10.1126/science.aap8328. PMID: 29748283.
• Wijayatunge R, Liu F, Shpargel KB, Wayne NJ, Chan U, Boua JV, Magnuson T, West AE. The histone demethylase Kdm6b regulates a mature gene expression program in differentiating cerebellar granule neurons. Mol Cell Neurosci. 2018 Mar;87:4-17. doi: 10.1016/j.mcn.2017.11.005. Epub 2017 Dec 15. PMID: 29254825; PMCID: PMC5828961.
• Gao Y, Aljazi MB, He J. Kdm6b Haploinsufficiency Causes ASD/ADHD-Like Behavioral Deficits in Mice. Front Behav Neurosci. 2022 May 31;16:905783. doi: 10.3389/fnbeh.2022.905783. PMID: 35711692; PMCID: PMC9194811.
• Brauer B, Ancatén-González C, Ahumada-Marchant C, Meza RC, Merino-Veliz N, Nardocci G, Varela-Nallar L, Arriagada G, Chávez AE, Bustos FJ. Impact of KDM6B mosaic brain knockout on synaptic function and behavior. Sci Rep. 2024 Sep 2;14（1）:20416. doi: 10.1038/s41598-024-70728-5. PMID: 39223259; PMCID: PMC11369245.
• Burgold T, Voituron N, Caganova M, Tripathi PP, Menuet C, Tusi BK, Spreafico F, Bévengut M, Gestreau C, Buontempo S, Simeone A, Kruidenier L, Natoli G, Casola S, Hilaire G, Testa G. The H3K27 demethylase JMJD3 is required for maintenance of the embryonic respiratory neuronal network, neonatal breathing, and survival. Cell Rep. 2012 Nov 29;2（5）:1244-58. doi: 10.1016/j.celrep.2012.09.013. Epub 2012 Oct 25. PMID: 23103168..