改写抑癌基因教科书：PTEN基因如何用“脂质剪刀”重绘癌症防御图谱？
在PTEN被发现前，经典的抑癌基因（如p53和RB）均以蛋白质调控为核心——p53作为“基因组守护者”监控DNA完整性，RB则充当细胞周期的“分子刹车”。它们如同细胞质量控制体系的“蛋白质督察”，通过调控关键蛋白的活性或稳定性来维持稳态。
然而，PTEN的横空出世打破了这一固有框架。这个定位于10号染色体上的基因，其编码的蛋白质既不直接结合DNA，也不与其他蛋白质形成经典复合物，反而将“剪刀”对准了细胞膜上的脂质分子。这一发现如同在“蛋白质中心论”的墙上凿出裂缝，让学界意识到：抑癌基因的作用方式远比想象中多元。
“脂质剪刀”的精密操作：如何关闭促癌通路
PTEN的核心功能，是作为磷酸酶特异性水解一种名为PIP3的脂质分子。PIP3是细胞内PI3K/Akt/mTOR信号通路的“核心信使”——当生长因子与细胞膜受体结合时，PI3K激酶会被激活，将细胞膜上的另一种脂质PIP2“磷酸化”为PIP3。PIP3一旦生成，便会像“信号灯”般招募并激活Akt蛋白激酶，进而启动下游mTOR等通路，推动细胞增殖、存活和代谢。
而PTEN的“剪刀”正是专门针对PIP3的3'位磷酸基团。它将PIP3“剪”成PIP2，直接切断了Akt的激活路径。这一动作看似微小，却彻底关闭了整条促癌通路。若PTEN缺失或功能异常，PIP3会在细胞膜上大量堆积，PI3K/Akt/mTOR通路持续激活，最终引发细胞恶性增殖——这正是PTEN缺陷型肿瘤发生的核心分子机制。
PTEN的调控机制[1]
癌症的“常见漏洞”与治疗新方向
PTEN在肿瘤发生发展中的关键作用已得到充分证实：约35%的子宫内膜癌存在PTEN突变，32%的胶质母细胞瘤呈现PTEN缺失，在前列腺癌、乳腺癌及黑色素瘤等恶性肿瘤中也高频检出其功能异常[2]。
值得注意的是，PTEN表现出独特的剂量敏感性特征。不同于传统抑癌基因需遵循"二次打击"假说（即两个等位基因均失活才导致癌变），PTEN即使仅发生单拷贝失活（单倍体不足），即可显著增加肿瘤发生风险。这一现象提示，细胞对PTEN的表达水平具有精确调控需求：其表达量既不允许存在冗余，更不容许出现任何不足[3]。
进一步研究发现，PTEN的功能不仅局限于在细胞质中充当“脂质剪刀”。近年证据表明，PTEN可转位至细胞核内，通过与DNA修复蛋白相互作用参与双链断裂修复，在维持基因组稳定性方面发挥重要作用。这种独特的亚细胞定位与功能多样性，使PTEN成为细胞防御机制中不可或缺的多功能分子[4]。
从基础研究到临床希望
基于PTEN这些独特的生物学特性，研究者已开发出多种靶向治疗策略，为恶性肿瘤的精准治疗提供了新的研究方向。赛业生物PTEN基因敲除小鼠等工具的应用，能够促进相关研究，进一步深化我们对PTEN及其在健康与疾病中的角色的认识，同时也能辅助靶点相关一系列抗癌药物的开发。而PTEN的传奇，也提醒着我们：科学的魅力，永远在于下一个颠覆性发现的降临。
参考文献：
[1]Huang X, Zhang D, Zhang D, Guo J, Gu G, Wang Y, Wu G, Wang C, Fu B, Li K. Decoding PTEN: from biological functions to signaling pathways in tumors. Mol Biol Rep. 2024 Oct 24;51(1):1089. doi: 10.1007/s11033-024-10049-y. PMID: 39446204.
[2]Fusco N, Sajjadi E, Venetis K, Gaudioso G, Lopez G, Corti C, Rocco EG, Criscitiello C, Malapelle U, Invernizzi M. PTEN Alterations and Their Role in Cancer Management: Are We Making Headway on Precision Medicine? Genes (Basel). 2020 Jun 28;11(7):719. doi: 10.3390/genes11070719. PMID: 32605290; PMCID: PMC7397204.
[3]Taylor H, Laurence ADJ, Uhlig HH. The Role of PTEN in Innate and Adaptive Immunity. Cold Spring Harb Perspect Med. 2019 Dec 2;9(12):a036996. doi: 10.1101/cshperspect.a036996. PMID: 31501268; PMCID: PMC6886458.
[4]Bassi C, Ho J, Srikumar T, Dowling RJ, Gorrini C, Miller SJ, Mak TW, Neel BG, Raught B, Stambolic V. Nuclear PTEN controls DNA repair and sensitivity to genotoxic stress. Science. 2013 Jul 26;341(6144):395-9. doi: 10.1126/science.1236188. Erratum in: Science. 2013 Sep 6;341(6150):1064. PMID: 23888040; PMCID: PMC5087104.
