【HUGO进化论·源起】从“罕见”初心到“普适”平台：HUGO-GT®的诞生与演进
几年前，面对无数罕见病患者及其家庭未被满足的医疗需求，赛业生物深刻意识到，搭建一座通往希望的“桥梁”刻不容缓。这份“罕见”初心，加上来自患者家属、罕见病药企及科研人员对新型动物模型的迫切需求，催生了HUGO-GT®全基因组人源化（Humanized Genomic Ortholog for Gene Therapy）项目的诞生。
这个项目的核心，是一项大胆而精准的尝试：通过原位替换小鼠基因，构建出涵盖更丰富干预靶点的全基因组人源化小鼠。历经三年潜心研发，赛业生物已成功构建数百个HUGO-GT®模型，并获得行业广泛认可。这些模型不仅为多种罕见病的药物研发提供了高度临床相关、充分验证且能有效预测临床转化的临床前评估平台，有力地支持了相关创新疗法的临床前研究与开发。
图1 HUGO-GT®全基因组人源化小鼠模型构建计划
好奇？我们来为你揭秘小鼠模型背后的故事！
您是否对这些小鼠模型背后的故事充满好奇？它们是如何从一个设想，一步步走向现实？研发团队在攻克难题的过程中，又经历了怎样的挑战与突破？别急！在接下来的【HUGO进化论】系列中，我们将化身故事讲述者，为您揭秘HUGO-GT®模型从立项、开发、优化到扩展的全过程，并分享真实案例，带您了解HUGO-GT®模型如何不断进化，为罕见病研究提供更强大的支持。
初心：为罕见病研究提供可靠模型，点亮希望之光
“罕见病”这三个字，承载着沉重的现实。它们虽然患病率低，却常常导致患者终身残疾，甚至过早离世。据统计，全球已确认超过10,000种罕见病，影响逾4亿人，约30%的患儿甚至在5岁前夭折[1-2]。过去，由于研发成本高昂、风险巨大且市场需求量少，多数药企对罕见病药物的开发望而却步。目前成功获批的“孤儿药”覆盖的罕见病种还不到5%，大量患者仍在无药可医的困境中挣扎[3]。
赛业生物的HUGO-GT®项目，正是源于这份为罕见病患者寻求突破的坚定初心。我们深知，罕见病的研究与药物研发需求，刻不容缓！
图2 全球罕见病现状概览[2]
契机：遗传学关联与政策红利，加速罕见病疗法研发
大约80%的罕见病由基因突变引起，疾病机制研究和疗法开发多从致病基因入手[4]。近年来，随着对罕见病生物学基础认识的加深和核酸药物等新疗法的崛起，罕见病药物研发投入显著增加。自2017年以来，一系列政策（如优先审评审批、修订《中华人民共和国药品管理法》等）共同推进了中国罕见疾病疗法研究的热度[5-6]。受此推动，中国罕见病药物管线数量大幅增长，年均增长率达34%，高于全球24%的平均水平[7]。
在特定药物类型上，中国与全球的趋势有所差异。数据显示，2023年核酸疗法在中国罕见病管线中的占比仅为3%[7]。这一趋势与HUGO-GT®模型在海内外的热度和运用差距基本相符。我们相信，随着国内基因和RNA疗法的持续发展，HUGO-GT®在国内的认可度必将随之上升。全球基因疗法及核酸平台技术的进步及其与罕见病的高度相关性，预示着此类疗法将成为中国罕见病药物管线增长的重要契机。
图3 中国企业在罕见病疗法领域的布局异于其他国家[7]
挑战：传统动物模型局限性，催生HUGO-GT®
随着企业对罕见病疗法的关注度提升，一个严峻问题浮出水面：许多传统动物模型难以准确模拟人类疾病，更无法支撑新型罕见病创新疗法（如基因编辑、碱基编辑、ASO、siRNA等）的研究。这些疗法需要精确靶向人类基因、转录本或其调控元件（如内含子、UTR等），但在多数传统动物模型中，这些关键的人类基因及其调控元件根本不存在[7-8]。
图4 罕见病创新疗法多需特异性靶向人类DNA、RNA及其调控元件[8]
举个例子，仅携带内源基因的小鼠基本无法用于模拟内含子突变或RNA剪切变异相关疾病，也无法用于疗法研究（如ASO剪切矫正疗法）。再比如，siRNA疗法需要尽量靶向编码区和3’UTR（非编码区），而不影响5’UTR[9]。事实上，大部分siRNA都选择靶向3’UTR，而这个结构在大多数传统人源化小鼠模型中都是缺失的。更甚者，许多罕见病甚至根本没有可用于临床前研究的动物模型。
为了打破这一僵局，赛业生物下定决心，要开发一类更精准的模型，能够真正承载人类基因组的复杂性，为这些疾病的研究和药物开发带来突破。
就这样，HUGO-GT®项目应运而生。它的最初重点，便是那些致病机制复杂、高度遗传相关、严重致残、对生存威胁较大，且有迫切药物研究需求的罕见遗传病领域，包括杜氏肌营养不良（DMD）、脊髓性肌萎缩症（SMA）、雷特综合征（RTT）等。
图5 首批HUGO-GT®靶点聚焦于疾病机制复杂、高度遗传相关、致残性高或药物研发需求迫切的疾病
HUGO-GT®小鼠搭载了更高效的大片段载体融合技术，可作为“万能模板”进行针对性点突变定制服务，从而更快速便捷地构建更符合人类疾病遗传学机制的人源化疾病模型。
图6 HUGO-GT®系列小鼠与传统模型的构建策略对比
主流的罕见病新型基因疗法，如AAV、siRNA、ASO、CRISPR基因编辑和碱基编辑等，通过使用或修饰人类DNA或RNA，从根本上治疗疾病并提供持久疗效，因此可统称为持久性细胞与基因疗法（dCGTs）[10]。因直接靶向疾病根本原因，dCGTs临床成功率远高于其他疗法。数据显示，罕见病基因疗法在临床开发各阶段均优于普通候选药物。其进入I期临床开发时的获批可能性是普通药物的两倍多（18.5%vs7.3%），且迄今所有提交FDA的dCGT生物制品许可申请均已获批[10]。
图7 罕见病基因疗法及siRNA疗法的获批概率和晚期临床转化效率显著高于其他疗法[10-11]
以小核酸药物为例，Alnylam公布的siRNA药物从临床I期到Ⅲ期的累计转化率高达66.7%，远高于传统靶向药（10.3%）和医药行业整体研发成功率（5.7%），高出6-12倍[11]！这得益于遗传性罕见病致病靶点明确、临床进程可加速以及对药物安全性耐受度较高等特性。
图8 Alnylam的siRNA疗法转化效率远超其他疗法[11]
这些突破，直接带动了大型跨国药企纷纷入局罕见病领域。根据Citeline的数据，到2024年底，大型制药公司的创新药物和生物制品管线中，罕见病疗法已占据主导地位，超过50%[12]。
图9 多家大型跨国药企的罕见病管线布局已超过50%[12]
赛业生物也敏锐地看到了HUGO-GT®人源化小鼠模型在更多类型罕见病领域的迫切需求。因此，我们对HUGO-GT®列表进行了进一步扩充，力求覆盖更多未满足的疾病领域、新型疗法需求以及点突变迭代模型。点击文末阅读原文即可咨询HUGO-GT®项目！
图10 HUGO-GT®靶点列表扩展：聚焦未满足的疾病领域、新型疗法需求及点突变迭代模型
跨越：从小众到普适，HUGO-GT®进军常见疾病
截至2025年第一季度，全球基因、细胞和RNA疗法（CGT）在研管线总数已达4418个。目前，全球已有33种基因疗法和35种RNA疗法获批上市，短短四年间数量实现了翻倍增长[13]。
更令人振奋的是，这类新疗法的应用领域正在从罕见疾病逐渐扩展到更为广泛的常见疾病领域。以小核酸为例，过去其递送高度依赖对肝细胞有高亲和力的GalNAc，应用范围受限。然而，随着新型核酸修饰技术（如2'-O-十六烷基缀合平台, C16）、递送技术（如脂质纳米颗粒，LNP）以及多肽/抗体偶联寡核苷酸（POCs/AOCs）的发展，药物能够有效抵达肾脏、肺部、肌肉、神经系统等多个关键组织[13-18]。
递送范围的拓宽，直接解锁了更多非肝脏疾病的治疗可能性，为小核酸药物走向更广阔的临床应用铺平了道路。因此，小核酸药物正在经历一场从罕见病的单一靶点精准打击，到常见慢性病的多样化靶点广泛覆盖的转变。这一趋势不仅拓宽了小核酸药物的治疗疆域，也使其有望在未来与传统药物形成竞争或协同，为更多患者带来新的治疗选择。Alnylam和Arrowhead等公司都已明确提出将siRNA药物治疗靶点扩展到所有主要组织的计划[19-20]。
图11 Alnylam计划到2030年将其siRNA药物治疗靶点扩展至所有主要组织[19]
正是在这样的行业发展背景下，以及HUGO-GT®项目的深入探索中，赛业生物已成功构建数百个模型，并积累了大量宝贵经验。此时，我们发现这种全基因组人源化的策略，其优势远不止于罕见病。人类基因在小鼠体内相对完整的“原位”表达，对于理解基因功能、药物筛选、疗法评估都有着不可替代的价值。
因此，赛业生物顺势而为，将HUGO-GT®的应用拓展到了心血管代谢、眼科、神经退行性、神经肌肉，乃至肿瘤和自身免疫等更广泛的常见疾病领域。在构建这类疾病的治疗靶点人源化模型时，将尽量选择HUGO-GT®人源化，为更多类型的疗法开发提供合适的动物模型选择。
图12 罕见病与常见疾病领域主要的小核酸药物靶点（不完全统计）
