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抑郁症不是简单的“坏心情”。它以显著而持久的心境低落为主要临床特征，可伴随兴趣减退、睡眠障碍、体重变化、社交回避、焦虑症状，严重时还可能出现自伤或自杀风险。对于神经精神疾病机制研究，合适的神经及肌肉模型和行为学评价体系，是连接临床表现与分子机制的重要工具。
一、认识抑郁症与动物模型
抑郁症（Depression）又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。抑郁症的临床症状包括情绪低落、失去兴趣和快乐、体重显著变化、社交回避、睡眠障碍等；部分患者伴有严重焦虑症状，并可能出现自杀观念及行为。
近年来，抑郁症发病率受到持续关注，但其病因和发病机制仍具有高度复杂性。遗传背景、早期生活事件、慢性压力、神经递质异常、炎症反应、HPA轴紊乱和神经可塑性改变，均可能参与疾病发生发展。建立合适的动物模型，有助于深入探究抑郁症机制，并为药物筛选和干预策略评价提供实验基础。
二、应激造模：急性与慢性应激模型
越来越多证据表明，抑郁症是遗传和环境等多种复杂因素相互作用引发的疾病。啮齿类动物常用的抑郁症造模方式包括应激造模、手术造模、药物造模和基因造模。应激造模通过对动物施加不可控制或不可预测的压力源，诱导快感缺乏、社交回避、绝望行为、睡眠和体重改变等抑郁样表型。
习得性无助（Learned Helplessness, LH）模型
造模方法为让实验动物暴露于不可避免的足部电击环境中，持续一段时间后，动物最终无法学会避免电击，这种行为称为习得性无助。该模型可观察到体重减轻、运动活动改变、睡眠障碍、动机行为减少和快感缺乏等抑郁样行为，常用于抗抑郁药物初步筛选。
慢性社交挫败（Chronic Social Defeat）模型
将实验动物多次暴露于具有攻击性的常驻小鼠笼中，使其长期承受身体和心理压力，易感动物可表现出斗争消极、情绪低落、社交回避和快感缺乏等行为。该模型需要较多动物和设施资源，且因雌性动物攻击力较低，传统方案多用于雄性啮齿动物。
慢性束缚应激（Chronic Restraint Stress）模型
将动物放入通风良好的束缚管中限制活动，每天2至8小时，持续14至21天。造模成功后动物可表现出社交互动减少、快感缺乏和空间学习记忆受损等抑郁样表型。该模型制备方法相对简单，与人类抑郁症部分特征相似，但动物可能对反复束缚产生适应性，导致症状难以维持。
慢性不可预测性温和刺激（CUMS）模型
由于单一重复刺激易引发适应性反应，慢性不可预测性温和刺激模型通过组合昼夜节律变化、笼子倾斜、社会压力、冷热刺激、束缚、悬尾等应激源，诱导较长期的抑郁样情绪。该模型与人类长期低水平压力暴露具有较好对应性，是经典抑郁症动物模型之一，但造模耗时长、工作量较大。
三、手术与药物造模
嗅球切除术（Olfactory Bulbectomy, OBX）
嗅球切除术是常用手术造模方法，依赖啮齿动物双侧嗅球手术消融。造模两周后，动物可出现快感缺乏、行为改变、睡眠周期中断和体重减轻等症状。该模型稳定性较好，但由嗅球皮层损伤产生，仅能模拟部分抑郁症表现，且造模中动物死亡率较高。
皮质酮给药
慢性皮质酮给药可通过皮下注射或饮用水饲喂，持续数周至数月后，啮齿动物可出现绝望行为、快感缺失、学习记忆受损和焦虑样行为。该模型操作相对简单、周期较短，但需关注药物副作用和给药剂量。
利血平给药
利血平是一种囊泡再摄取抑制剂，通过静脉注射可使动物出现抑郁样表型。该模型造模时间短，注射后较快可观察到相关行为变化，但可能产生类似帕金森疾病中的运动障碍、体温过低等症状，死亡率也较高。
四、基因模型与行为学验证
基于抑郁症的单胺假说、BDNF作用及HPA轴调控，目前已有多类转基因或基因敲除动物模型，用于研究血清素能系统、去甲肾上腺素能系统和HPA轴调控相关基因。
Tph1/Tph2：色氨酸羟化酶（TPH）是5-HT合成步骤中的限速酶。Tph2缺失小鼠在悬尾实验中的不动时间增加，提示出现绝望行为相关表型，并伴较高焦虑水平；Tph1/Tph2双敲除小鼠也可表现出相应抑郁样行为。
Vmat1/Vmat2：囊泡单胺转运蛋白由Vmat1和Vmat2组成，Vmat2主要在单胺能神经元中表达。纯合Vmat2缺失小鼠可出现致死现象，而Vmat2杂合小鼠表现出明显抑郁样表型，如绝望行为及快感缺乏反应等。
BDNF：BDNF是抑郁症研究较多的基因之一。缺失BDNF的纯合遗传模型小鼠不可存活，而杂合BDNF KO小鼠表型与正常动物相比可能并无明显差异，提示单一基因改变并不总能覆盖复杂疾病的全部临床特征。
HPA轴相关基因：促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）在小鼠中过表达可导致焦虑样行为增加，但不一定导致抑郁样行为；纯合CRF敲除小鼠与对照同窝小鼠相比，也可能没有明显行为异常。
抑郁症行为学实验常需组合蔗糖偏好实验、强迫游泳、悬尾实验、开放场、旷场探索、社交互动和水迷宫等指标。与{a("水迷宫实验")}等认知行为学方法结合，可进一步评估抑郁样行为与学习记忆损伤之间的关系。
五、模型选型建议
抑郁症是一种由多个基因以及环境因素共同作用的多因素疾病，单基因缺失或过表达通常不能与所有核心症状完全重叠。因此，模型选择应围绕实验目的展开：药物初筛可优先考虑周期较短、读数明确的应激或药物模型；机制研究可结合基因模型、组织特异性模型和多维行为学检测；共病研究则需关注焦虑、认知、炎症和代谢状态等伴随表型。
赛业生物可结合目标基因、行为学终点和研究周期，提供模型构建、繁育、基因型鉴定和行为学实验设计支持。对于神经精神疾病机制研究，可同步评估{a("基因敲入小鼠")}、条件性模型和疾病相关背景品系的适配性。
| 造模类型 | 适用场景 | 主要注意点 |
|---|---|---|
| 应激造模 | 压力相关抑郁样行为、药物筛选 | 应激强度、周期和动物适应性 |
| 手术造模 | 特定脑区损伤相关行为研究 | 手术死亡率和模型外推边界 |
| 药物造模 | 快速诱导与初步筛选 | 剂量、副作用和运动干扰 |
| 基因模型 | 靶基因机制与通路验证 | 单基因模型难以覆盖全部症状 |
如需根据课题目标选择合适模型、设计验证方案或评估实验路径，欢迎联系赛业生物获取技术支持。
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FAQ
抑郁症小鼠模型如何选择？
建议先明确研究目的。药物初筛可选周期短、读数明确的模型；机制研究更适合结合基因模型、组织特异性模型和多项行为学检测。
CUMS模型为什么常用于抑郁症研究？
CUMS通过多种不可预测温和刺激诱导长期抑郁样行为，较能模拟慢性压力暴露，但周期长、工作量大。
单基因模型能完全模拟抑郁症吗？
通常不能。抑郁症受遗传、环境、神经递质、炎症和HPA轴等多因素影响，单基因模型更适合回答特定机制问题。
参考资料
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition.
Willner P. The chronic mild stress model of depression: history, evaluation and usage. Neurobiology of Stress.
Krishnan V, Nestler EJ. Animal models of depression: molecular perspectives. Current Topics in Behavioral Neurosciences.
本文于2026年8月进行了内容更新与校准，补充了最新研究进展与应用要点。
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