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先天免疫系统不仅是抵御外源病原体的第一道防线，也是连接并激活适应性免疫的关键桥梁。干扰素基因刺激因子STING/STING1作为感知胞质DNA信号的核心节点，已成为肿瘤免疫、自身炎症疾病和神经炎症研究中的重要靶点。面向转化研究，huSTING1人源化小鼠模型可帮助评估人源特异性STING调节剂的体内效果。
一、cGAS-STING通路与疾病关联
STING是一种定位于内质网的关键适配蛋白，在先天免疫识别胞质DNA信号通路中发挥核心调控作用。病原体感染或细胞损伤导致胞质出现游离DNA时，cGAS被激活并催化生成第二信使cGAMP，cGAMP结合STING1后诱导其构象改变和转位，继而招募并激活TBK1。活化TBK1通过磷酸化IRF3和NF-κB等转录因子，驱动I型干扰素及多种促炎细胞因子表达。
STING持续过度活化可引发自身炎症性疾病，如STING相关血管病（SAVI）。在小鼠模型中，降低Sting1功能可缓解系统性红斑狼疮样炎症及动脉粥样硬化等病理进程，提示其作为炎症治疗靶点的潜力。
该通路还与阿尔茨海默病相关神经炎症、Aβ沉积及tau蛋白病理有关，抑制STING有望缓解小胶质细胞激活并改善认知相关病理。
在肿瘤微环境中，STING可通过调控抗肿瘤免疫应答与炎症反应发挥双向作用。激活该通路可促进肿瘤抗原交叉呈递与效应T细胞浸润，提升肿瘤免疫原性，因此在癌症疫苗和免疫疗法中受到关注。相关模型可结合自免及炎症药效评价和肿瘤药效评价展开体内评价。
二、物种差异与药物评价挑战
STING靶向药物研发面临显著种属差异挑战。人鼠STING蛋白在进化和结构上的差异，可能导致部分配体或抑制剂对不同物种STING的亲和力、激活效应和抑制机制出现明显差别。例如，部分在小鼠中表现良好的STING抑制剂，在人类原代外周血单核细胞中可能无法产生预期抑制效果。
部分靶向STING跨膜结构域的激动剂仅对人类STING有效，使传统野生型小鼠难以用于评估此类药物的体内药效。因此，构建表达人类STING1的huSTING1人源化小鼠模型，成为评估人源选择性STING调节剂的重要工具。
三、huSTING1人源化小鼠验证
为加速STING1靶向药物转化研究，赛业生物自主研发huSTING1人源化小鼠模型（产品编号：C001712）。该模型通过基因编辑技术，将小鼠Sting1基因整体替换为人类对应序列，实现人源STING1在小鼠体内的稳定表达。
人源STING1基因功能性表达：检测显示，huSTING1小鼠在脾脏、肺、肝和脑等组织中均表现出显著人源STING1 mRNA表达，且不再表达鼠源Sting1，表达水平及分布符合预期。
人源STING1蛋白成功表达：蛋白水平检测进一步证实，huSTING1小鼠多个组织中特异性表达人源STING1蛋白。
针对仅激活人源STING的新型激动剂INI3069，研究人员利用STING1人源化小鼠模型证实其可显著抑制MC38结肠癌和B16黑色素瘤生长，且该效应高度依赖CD8+ T细胞，说明人源化模型在评估人类选择性STING调节剂药效方面具有重要价值。
四、应用场景与研发建议
huSTING1小鼠适用于STING1靶向药物，尤其是人源特异性激动剂或抑制剂的筛选、药效评价和安全性研究，也可用于探索抗肿瘤免疫、自身免疫性疾病及神经退行性疾病机制。
| 应用方向 | 关键问题 | 模型价值 |
|---|---|---|
| 肿瘤免疫 | STING激动剂、免疫检查点联合治疗 | 评估人源STING选择性药物体内效应 |
| 自身炎症 | STING过度活化与炎症病理 | 验证抑制剂在体内的机制与窗口 |
| 神经炎症 | 小胶质细胞激活、退行性病理 | 支持人源靶点相关机制研究 |
| 药物安全性 | 系统性炎症、组织表达和免疫激活 | 补足野生型小鼠外推不足 |
对于人源特异性STING调节剂，建议尽早将靶点人源化模型、体外人源细胞读数和体内药效终点联动设计，以降低物种差异带来的研发不确定性。
如需根据研究目标选择模型、设计验证路径或评估体内药效方案，欢迎联系赛业生物获取技术支持。
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FAQ
为什么STING药物研发需要人源化小鼠？
人鼠STING结构和激活机制存在差异，人源化小鼠可更贴近评估人源特异性激动剂或抑制剂的体内效果。
huSTING1小鼠适合哪些研究？
适合STING1靶向药物筛选、肿瘤免疫治疗、自身炎症、神经炎症和安全性相关研究。
STING激动剂和抑制剂都能用该模型评价吗？
可以根据药物机制设计不同终点。激动剂常关注抗肿瘤免疫和细胞因子响应，抑制剂常关注炎症缓解和组织病理改善。
参考资料
Carpenter S, O'Neill LAJ. From periphery to center stage: 50 years of advancements in innate immunity. Cell. 2024.
Zhang R, Kang R, Tang D. The STING1 network regulates autophagy and cell death. Signal Transduct Target Ther. 2021.
Zhang X, Bai XC, Chen ZJ. Structures and Mechanisms in the cGAS-STING Innate Immunity Pathway. Immunity. 2020.
Mizuno N, et al. Characterization of a Novel Transmembrane Activating STING Agonist using Genetically Humanized Mice. bioRxiv. 2025.
本文于2026年8月进行了内容更新与校准，补充了最新研究进展与应用要点。
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