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先天免疫系统不仅是抵御外源病原体的第一道防线，更是连接并激活适应性免疫的关键桥梁。近年来，针对先天免疫靶点的药物研发在抗感染、自身免疫性疾病及肿瘤免疫治疗领域取得了显著进展。其中，干扰素基因刺激因子（STING/STING1）作为感知胞质DNA信号的“核心雷达”，凭借其在炎症级联反应和肿瘤微环境调控中的枢纽作用，已成为免疫治疗领域备受瞩目的核心靶点。
图1. 先天免疫系统的主要信号传导通路 [1]
1. 先天免疫的“DNA探测器”：cGAS-STING信号通路
STING是一种定位于内质网的关键适配蛋白，在先天免疫识别胞质DNA的信号通路中发挥核心调控作用 [2]。生理状态下，细胞质中极少存在游离DNA。当病原体感染或细胞损伤（如肿瘤细胞破裂）导致胞质出现游离DNA时，环状GMP-AMP合成酶（cGAS）会被迅速激活，催化生成第二信使环状二核苷酸（cGAMP） [3]。cGAMP特异性结合并激活STING1，诱导其构象改变并发生转位，继而招募并激活TBK1激酶。活化的TBK1通过磷酸化IRF3和NF-κB等转录因子，驱动I型干扰素（IFN-I）及多种促炎细胞因子的表达，从而介导宿主对抗胞内病原体的核心免疫应答 [3-4]。
图2. cGAS-STING信号通路概览 [2]
STING信号通路的异常与多种人类疾病密切相关：
(1) 自身免疫疾病
STING持续过度活化（如功能获得性突变）可引发自身炎症性疾病，如婴儿期起病的STING相关血管病（SAVI） [3-4]。在小鼠模型中，敲除Sting1能显著缓解系统性红斑狼疮样炎症及动脉粥样硬化等病理进程，提示其作为炎症治疗靶点的巨大潜力 [5]。
图3. STING缺失缓解系统性红斑狼疮样炎症与动脉粥样硬化小鼠疾病进程 [5]
(2) 阿尔茨海默病（AD）
STING通路的异常激活与AD的神经炎症、β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积及tau蛋白病理密切相关。在AD患者脑部，胞质DNA（如线粒体DNA泄漏）激活cGAS，通过STING-TBK1-IRF3轴促使小胶质细胞释放TNF-α、IL-1β等炎症因子，加剧蛋白聚集并促进神经元损伤 [3, 6-7]。研究显示，抑制STING能缓解小胶质细胞激活、减少Aβ斑块并改善认知。使用siRNA靶向STING可促进小胶质细胞从M1型（促炎）向M2型（抗炎）极化，潜在缓解AD进展 [7-8]。
图4. cGAS-STING信号通路与AD病理机制的关系 [6]
另一方面，STING在肿瘤微环境中通过调控抗肿瘤免疫应答与炎症反应发挥双向作用，被视为将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的关键开关。激活该通路可促进肿瘤抗原交叉呈递与效应T细胞浸润，增强肿瘤免疫原性，从而提升对免疫检查点抑制剂（ICI）的应答。因此，cGAS-STING通路在癌症疫苗及免疫疗法领域展现出广阔前景 [9]。
图5. cGAS-STING通路在肿瘤治疗中的应用 [9]
2. 跨越物种差异：人源化模型破解STING靶向药物研发瓶颈
尽管STING靶向药物研发如火如荼，但该过程面临严重的种属差异挑战 [10]。人鼠STING蛋白在进化及结构上的差异，导致部分配体或抑制剂对不同物种STING的亲和力或激活效应迥异。例如，Nature Chemical Biology上近期发表的一项研究指出，由于结合口袋和信号传导机制的差异，在小鼠中疗效优异的STING抑制剂H-151在人类原代外周血单核细胞（PBMC）中完全无效 [11-12]。H-151的作用机理是共价结合STING的C91位点以阻断其棕榈酰化，但在人类STING（hSTING）中，C91位点的棕榈酰化并非激活的必要条件（hSTING更依赖于C64位的基底棕榈酰化和C148位的二硫键形成来驱动寡聚化），这种激活机制上的差异导致针对小鼠C91位点设计的H-151无法遏制人类STING的信号传导 [11]。这不仅凸显了传统野生型小鼠在预测人类临床效果方面的局限性，也促使研究转向针对人类STING特异机制（如寡聚化）的全新分子开发。
图6. STING抑制剂H-151在人类PBMC中无效 [11]
此外，部分靶向STING跨膜结构域（TMD）的激动剂仅对人类STING有效。这种特异性使得野生型小鼠难以用于评估此类药物的体内药效 [13-14]。因此，构建表达人类STING1的huSTING1人源化小鼠模型成为突破研发瓶颈的关键。例如，针对仅激活人源STING的新型激动剂INI3069，研究人员利用STING1人源化小鼠模型证实其能显著抑制MC38结肠癌和B16黑色素瘤生长，且该效应高度依赖CD8+T细胞 [13]。这充分证明人源化模型在评估人类选择性STING调节剂药效中的不可替代性。
图7. 激动剂INI3069在WT和STING1人源化小鼠细胞中呈现截然不同的效果 [13]
3. 赛业生物huSTING1人源化小鼠：精准赋能新药研发
为加速STING1靶向药物的转化研究，赛业生物自主研发了huSTING1人源化小鼠模型（产品编号：C001712）。该模型通过基因编辑技术，将小鼠Sting1基因整体替换为人类对应序列，实现人源STING1在小鼠体内的精准、稳定表达。以下为主要验证数据：
人源STING1基因功能性表达
检测显示，huSTING1小鼠在脾脏、肺、肝和脑等组织中均表现出显著的人源STING1 mRNA表达，且不再表达鼠源Sting1，表达水平及分布符合预期。
图8. 野生型（WT）小鼠与huSTING1小鼠组织中人源STING1与鼠源Sting1基因表达检测
人源STING1蛋白成功表达
蛋白水平检测进一步证实，huSTING1小鼠的多个组织中特异性表达人源STING1蛋白。
图9. WT小鼠与huSTING1小鼠组织中人源STING1蛋白表达检测
模型总结
赛业生物huSTING1小鼠（产品编号：C001712）成功实现了人源STING1基因与蛋白的稳定表达。该模型适用于STING1靶向药物（尤其是人源特异性激动剂/抑制剂）的筛选、药效评价及安全性研究，是探索抗肿瘤免疫、自身免疫性疾病及神经退行性疾病病理机制的理想工具。
参考文献
- [1] Carpenter S, O'Neill LAJ. From periphery to center stage: 50 years of advancements in innate immunity. Cell. 2024 Apr 25;187(9):2030-2051.
- [2] Zhang R, Kang R, Tang D. The STING1 network regulates autophagy and cell death. Signal Transduct Target Ther. 2021 Jun 2;6(1):208.
- [3] Gulen MF, et al. cGAS-STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration. Nature. 2023 Aug;620(7973):374-380.
- [4] Zhang X, Bai XC, Chen ZJ. Structures and Mechanisms in the cGAS-STING Innate Immunity Pathway. Immunity. 2020 Jul 14;53(1):43-53.
- [5] Liu Y, et al. Role of STING Deficiency in Amelioration of Mouse Models of Lupus and Atherosclerosis. Arthritis Rheumatol. 2025 May;77(5):547-559.
- [6] Li X, et al. The role and therapeutic potential of the cGAS-STING signaling pathway in Alzheimer's disease. Brain Behav. 2025 Dec;15(12):e71130.
- [7] Zhang H, et al. STING-mediated neuroinflammation: a therapeutic target in neurodegenerative diseases. Front Aging Neurosci. 2025 Sep 19;17:1659216.
- [8] Zhang M, et al. Lock-equipped six-helix DNA bundle-mediated siSTING delivery ameliorates Alzheimer's disease via cGAS-STING inhibition. J Nanobiotechnol. 2026 Feb 25. doi: 10.1186/s12951-026-04173-z.
- [9] Shen M, et al. The cGAS‒STING pathway in cancer immunity: mechanisms, challenges, and therapeutic implications. J Hematol Oncol. 2025 Apr 5;18(1):40.
- [10] Shi J, et al. Precision targeting of STING: Challenges, innovations, and clinical outlook for cancer therapy. Innovation (Camb). 2025 Aug 6;7(1):101074.
- [11] Chan R, et al. Cysteine allostery and autoinhibition govern human STING oligomer functionality. Nat Chem Biol. 2025 Oct;21(10):1611-1620.
- [12] Arc Institute, Li L, Cao X, Chan R, et al. Researchers reveal key differences in STING inhibition between humans and mice. Arc Institute News. 2025 Jul 3. Available from: https://arcinstitute.org/news/sting-inhibition-human-mouse-differences-2025
- [13] Mizuno N, et al. Characterization of a Novel Transmembrane Activating STING Agonist using Genetically Humanized Mice. bioRxiv. 2025.
- [14] Junaid A, et al. In silico discovery and mechanistic profiling of STING agonists engaging the transmembrane domain. Eur J Med Chem. 2026 Jan 5;301:118201.
