Cell（IF=42.5）丨郑慧教授团队揭示蛋白丙酮酸化修饰导致高血糖人群抗病毒免疫力降低新机制
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引言
糖酵解（Glycolysis）作为生物界高度保守的核心代谢通路，将葡萄糖分解为丙酮酸（Pyruvate），后者在有氧条件下进入三羧酸循环（TCA），无氧条件下生成乳酸（Lactate）。丙酮酸代谢异常与二型糖尿病、癌症等疾病密切相关，但其非代谢功能此前尚未被探索。
已有的研究阐明丙酮酸的下游代谢产物乳酸可通过蛋白质乳酸化修饰调控 DNA 修复、肿瘤发生等生物学过程。有趣的是，丙酮酸能够与细菌、藻类和酵母中的单糖残基（如葡萄糖、半乳糖等）结合，形成糖丙酮酸化修饰，但丙酮酸能否修饰底物蛋白仍是领域内的空白，蛋白丙酮酸化修饰的生物学意义更值得深入探索。同时，临床观察显示高血糖会加重 SARS-CoV-2 等病毒感染的严重程度，但高血糖如何调控抗病毒免疫的分子机制尚不明确，这也为该研究提供了关键科学问题。
近日，四川省医学科学院·四川省人民医院、电子科技大学医学院郑慧教授团队首次揭示了糖酵解代谢终产物丙酮酸能够修饰底物蛋白发生丙酮酸化修饰，抑制IFN-I（Type-I Interferon, IFN-I）抗病毒免疫活性；更重要的是，该研究揭示了高血糖乙肝患者临床IFN治疗不敏感的潜在机制之一。这项成果于2月27日发表在Cell杂志上，为增强机体抗病毒免疫提供了潜在策略。
研究材料+技术方法
在这项研究中，研究人员利用质谱技术、RNA-Seq技术、RT-qPCR、WB等技术鉴定调控关键靶点。利用Stat1 (p.K201R) Knockin 小鼠模型（由赛业生物提供），通过VSV病毒感染模型和IFN注射模型探究丙酮酸化修饰对IFN-I信号的调控。
技术路线
- 揭示糖代谢对IFN-I信号的影响并鉴定关键代谢酶与代谢产物
- 明确STAT1是否存在丙酮酸化修饰
- 探索STAT1丙酮酸化修饰调控IFN-I信号通路的具体机制
- 利用STAT1 Knockin小鼠和临床患者样本研究丙酮酸化修饰与IFN-I信号及抗病毒功能间的关系
研究结果
鉴定STAT1存在丙酮酸化修饰
丙酮酸调控IFN-I免疫信号主要通过其修饰IFN-I关键节点蛋白STAT1发生丙酮酸化修饰。研究发现丙酮酸可作为小分子供体，与IFN-I信号通路中的关键信号蛋白STAT1发生共价结合，形成STAT1蛋白丙酮酸化修饰。通过质谱鉴定了STAT1 K201是其丙酮酸化修饰的关键位点。
图1 STAT1 K201存在丙酮酸化修饰
STAT1丙酮酸化修饰减弱宿主体内IFN-I抗病毒作用
为了验证STAT1丙酮酸化修饰的重要作用，研究主要利用KI小鼠。该小鼠各脏器STAT1丙酮酸化修饰水平显著更低。通过对该小鼠注射mIFNβ，可以发现其各脏器比对照小鼠体内诱导的ISGs表达水平更高。同时，利用VSV病毒感染模型，该小鼠体内病毒诱导的ISGs水平更高，各脏器VSV病毒载量显著更低。
图2 STAT1丙酮酸化修饰减弱宿主体内IFN-I抗病毒作用
研究总结
该项研究在国际上首次鉴定了蛋白丙酮酸化修饰（Protein Pyruvylation），阐明了蛋白丙酮酸化修饰抑制机体抗病毒免疫的机制，并揭示了高糖促进STAT1蛋白丙酮酸化修饰进而抑制IFN-I抗病毒免疫防御力的详细机理。这一研究有望为增强高血糖人群的日常抗病毒免疫防御力提供新思路，并为血糖升高的病毒感染患者提升抗病毒免疫力从而防治临床重症（如病毒性脓毒症等）提供了新靶点。同时，该研究为未来深入探究丙酮酸化修饰对机体生理和病理功能的作用奠定了基础。
参考文献
Yibo Zuo, Qin Wang, Wanying Tian, Xinhe Wang, Zhijin Zheng, Wei He, Renxia Zhang, Qian Zhao, Ying Miao, Yukang Yuan, Tingting Zhang, Qun Cui, Yuerong Zhang, Chunyan Liu, Haiyan Zhou, Hui Zheng*. Pyruvate is a natural suppressor of interferon signaling by inducing STAT1 protein pyruvylation. Cell. 2026, 189, 1–15.
