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癌症可被视为一种复杂的系统性疾病。调动全身免疫反应对抑制癌症发生和发展至关重要，但肿瘤细胞会通过细胞内、细胞间以及器官间信号通路逃避免疫监视。近年来，肿瘤神经学研究逐渐揭示，神经系统与免疫系统之间的交叉调控会影响肿瘤病理生理和肿瘤药效评价结果。
一、肿瘤免疫逃逸与神经免疫调控
神经系统在跨器官免疫调控中扮演重要角色。伤害感受神经元能感知肿瘤微环境刺激，通过直接调控癌细胞或促进CD8+ T细胞耗竭来驱动肿瘤生长和转移。伤害感受神经元是否能够跨越肿瘤微环境范围，调控更广泛的抗肿瘤免疫反应，是肿瘤免疫研究中的重要问题。
复旦大学附属中山医院樊嘉院士、季彤教授、周俭教授、孙云帆教授联合上海交通大学医学院附属第九医院张陈平教授，揭示了肿瘤细胞通过激活伤害感受神经元，将肿瘤引流淋巴结（TDLN）重塑为免疫抑制状态，进而利用远端组织器官逃避免疫监视。该成果发表于Cell，为增强免疫疗法提供了潜在策略。
二、研究材料与技术路线
研究人员收集两批头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者样本，通过CODEX成像、单细胞RNA测序和空间转录组测序等技术，分析伤害感受神经元密度与免疫细胞分布的相关性。随后构建SCC7鳞状细胞癌、B16F10黑色素瘤和MC57G纤维肉瘤等口腔癌小鼠模型，并使用Scn10a CatCh-EYFP小鼠和Ccl5基因敲除小鼠开展机制验证。
实验中，研究人员采用光遗传学技术激活舌部伤害感受神经元，通过化学遗传学方法抑制TDLN伤害感受神经元，并结合局部注射CGRP受体拮抗剂、重组SLIT2蛋白等手段解析ATF4-SLIT2-CGRP-CCL5相关信号轴。
| 步骤 | 核心内容 | 研究目的 |
|---|---|---|
| 01 | 分析伤害感受神经元密度与免疫细胞分布 | 确认神经浸润与免疫状态的关系 |
| 02 | 构建多种口腔癌小鼠模型 | 探索肿瘤细胞激活神经元机制 |
| 03 | 解析CGRP、CCL5与TAM极化 | 确认TDLN免疫抑制重塑路径 |
| 04 | 阻断肿瘤-TDLN交互并联合免疫治疗 | 评估增强免疫治疗效果的可能性 |
三、关键研究结果
1. 高密度伤害感受神经元与TAM聚集相关
研究人员对69例HNSCC患者肿瘤组织进行多重免疫荧光分析，发现伤害感受神经元（CGRP+TRPV1+PGP9.5+）密度与术前疼痛评分呈正相关。免疫浸润分析显示，在伤害感受神经元丰富且疼痛高的组别中，M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAM）显著增加。空间分析进一步显示，TAM与伤害感受神经元存在空间邻近性。
2. 肿瘤细胞通过ATF4-SLIT2轴激活伤害感受神经元
在三种口腔癌小鼠模型中，TAM耗竭未改变肿瘤体积，但显著缓解肿瘤诱导的机械性痛觉超敏反应。单细胞RNA测序和空间转录组分析显示，TAM附近肿瘤细胞中痛觉感知和轴突发生相关基因表达上调。通过定点基因功能扰动降低Atf4表达后，可缓解肿瘤诱导的机械性痛觉超敏反应，提示肿瘤细胞通过ATF4激活伤害感受神经元。
TAM处理还以ATF4依赖方式提升肿瘤细胞中SLIT2的合成和分泌。SLIT2参与神经元激活、痛觉敏化和轴突导向；在肿瘤细胞内，SLIT2与ATF4共定位，TAM耗竭可降低SLIT2表达。Slit2缺失可缓解肿瘤诱导的痛觉超敏反应，而注射重组小鼠SLIT2蛋白可逆转这一现象。
3. 伤害感受神经元将TDLN重塑为免疫抑制状态
研究人员进一步发现，对舌黏膜进行30分钟光遗传学刺激后，Scn10aCatCh-EYFP小鼠颈部淋巴结血液灌注显著增加，证明舌部伤害感受神经元刺激可触发颈部LN-iNN激活。TDLN-iNN活性可促进肿瘤生长，而这一效应在切除颈部淋巴结的小鼠中消失，说明TDLN对该过程至关重要。
光遗传学刺激导致TDLN中CD8+ T细胞、γδ T细胞和经典树突状细胞比例下降，提示TDLN-iNN活性可将TDLN重塑为免疫抑制状态。通过化学遗传学抑制TDLN-iNN或敲除Calca基因可逆转该现象，说明CGRP释放是TDLN重塑的重要环节。
4. TDLN通过CCL5调控TAM极化
免疫抑制状态的TDLN通过TAM促进肿瘤生长。配体-受体互作分析显示，Ccl5与Ccr5/Ccr1配对是重要相互作用。CD8+ T细胞和树突状细胞是TDLN中Ccl5的主要来源，而TAM中Ccr5/Ccr1表达水平最高。免疫抑制状态的TDLN分泌CCL5减少，体外实验显示CCL5可促进TAM向M1型极化。
5. 阻断肿瘤-TDLN交互可增强免疫治疗效果
在B16F10移植瘤模型中，PD-L1抗体单药治疗效果有限，但对TDLN-iNN进行化学抑制或敲除Calca后，抗肿瘤反应显著增强。对口腔癌小鼠使用CGRP受体拮抗剂Rimegepant治疗，可增强PD-L1抗体反应，同时缓解肿瘤诱发疼痛。
四、研究结论与模型价值
这项研究揭示了一种由伤害感受神经元介导的肿瘤-TDLN交互机制。在TAM压力下，肿瘤细胞通过ATF4-SLIT2轴激活伤害感受神经元，后者通过分泌CGRP将TDLN重塑为免疫抑制状态，减少CCL5分泌并促进TAM向M2型极化，最终促进肿瘤生长并降低免疫治疗效果。
以伤害感受神经元或ATF4-SLIT2-CGRP轴为靶点进行干预，有望同时实现肿瘤控制和疼痛缓解。对于肿瘤免疫治疗研究，该发现也提示模型设计不能只关注肿瘤局部，还应考虑引流淋巴结、神经支配和外周免疫状态。
五、赛业生物相关模型支持
研究中使用的Scn10aCatCh-EYFP小鼠、Ccl5基因敲除小鼠及部分条件性模型构建由赛业生物提供。围绕肿瘤免疫逃逸、神经免疫调控和免疫治疗联合策略，研究者可结合自免及炎症模型、靶点人源化模型、靶点人源化模型和体内药效评价体系进行机制验证。
如研究需要从单细胞/空间组学发现进入模型验证阶段，可先通过细胞模型定制服务完成目标基因扰动或报告系统设计，再根据疾病问题选择合适的小鼠模型和药效终点。
如需根据研究目标选择模型、设计验证路径或评估体内药效方案，欢迎联系赛业生物获取技术支持。
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FAQ
TDLN在肿瘤免疫研究中为什么重要？
TDLN是抗肿瘤免疫反应的重要枢纽，肿瘤可通过重塑TDLN免疫状态影响T细胞、树突状细胞和TAM极化。
伤害感受神经元如何影响肿瘤免疫？
该研究显示伤害感受神经元可通过CGRP信号改变TDLN免疫状态，降低CCL5分泌并促进TAM向免疫抑制状态转化。
这类研究适合使用哪些模型？
可结合肿瘤移植模型、条件性或基因敲除小鼠、靶点人源化模型，以及单细胞、空间组学和体内药效评价。
参考资料
Zhang et al. Cancer cells co-opt an inter-organ neuroimmune circuit to escape immune surveillance. Cell. 2025. https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.09.029
本文于2026年8月进行了内容更新与校准，补充了最新研究进展与应用要点。
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